美國Cedars-Sinai醫(yī)學中心Chen等報告研究顯示，Y染色體丟失與腫瘤患病風險升高、腫瘤加速惡化有關，Y染色體丟失在腫瘤發(fā)展和預后方面有關鍵作用。Y染色體丟失不僅在腫瘤細胞而且在免疫細胞中廣泛存在，且與腫瘤患者更差生存及免疫抑制密切相關，這對未來了解腫瘤進展及開發(fā)新型治療策略提供了參考。（Nature. 2025, 642: 1041）

Y染色體包含的蛋白質編碼基因有100余個，此前被認為只決定男性發(fā)育，近年來研究發(fā)現，Y染色體丟失預示多種健康風險增加。此前有研究發(fā)現，血液中的免疫細胞大量丟失Y染色體，與心血管疾病風險增加有關。有研究顯示，Y染色體缺失與膀胱癌患者手術切除治療預后較差相關，Y染色體缺失與免疫系統腫瘤應答有相關性。

研究者對來自29種腫瘤類型的臨床樣本進行了單細胞RNA測序分析，與公開的腫瘤基因表達譜進行比較，印證了先前研究發(fā)現的Y染色體丟失與腫瘤生存率更低有關，還發(fā)現不僅腫瘤細胞會丟失Y染色體，腫瘤微環(huán)境中的其他非癌細胞，包括成纖維細胞、內皮細胞及保護機體的免疫細胞，也會出現Y染色體丟失。Y染色體丟失在腫瘤的各種細胞類型中呈現了一種協調模式，打破了免疫細胞遺傳穩(wěn)定性高于腫瘤細胞的印象。

腫瘤細胞中的Y染色體丟失會驅動腫瘤侵襲性增強，導致基因組不穩(wěn)定性和免疫逃逸。免疫細胞中的Y染色體丟失尤其是T細胞會引發(fā)免疫抑制狀態(tài)，削弱抗腫瘤免疫反應。兩者協同惡化預后，腫瘤細胞和T細胞同時出現Y染色體丟失時，患者生存率更低。

研究者發(fā)現，Y染色體丟失可導致細胞毒性T細胞降低其激活和分化所需基因的表達，導致輔助T細胞的基因表達譜變得更接近調節(jié)T細胞，這意味著腫瘤中的T細胞識別和消除腫瘤細胞的能力降低，營造出一個適合腫瘤細胞躲避的免疫抑制環(huán)境。這一定程度上解釋了為何Y染色體丟失與腫瘤預后較差有關。

在肝癌和泛癌分析中，Y染色體丟失的T細胞比例越高，患者生存期越短。研究者開發(fā)了一個預測模型，整合年齡、腫瘤細胞和T細胞的Y染色體丟失水平，可用來量化患者死亡風險。該研究發(fā)現或影響T細胞療法如CAR-T療法的療效評估，或需對治療性T細胞的Y染色體狀態(tài)予以關注。

實驗顯示，某種趨化作用會有選擇地將血液中不含Y染色體的免疫細胞吸引到腫瘤中，有Y染色體丟失的惡性細胞會導致周圍的免疫細胞出現同樣缺陷。當在血液中免疫細胞保留Y染色體的小鼠模型中培育出沒有Y染色體的腫瘤，多種類型腫瘤小鼠模型的腫瘤中充滿沒有Y染色體的免疫細胞。提示免疫細胞到達腫瘤部位時是健康的，某種原因導致它們丟失了Y染色體。

研究發(fā)現，Y染色體丟失的腫瘤表現出更高的腫瘤突變負荷（TMB）、腫瘤新生抗原負荷（TNB）以及同源重組缺陷（HRD），這些特征與更強的腫瘤侵襲性和更差的預后相關。Y染色體丟失的腫瘤顯示更高的干細胞特征、增殖相關（如DNA復制、細胞周期調控）及癌基因相關通路（如MYC、MTORC1）活性，提示其具有更強的侵襲性和適應性。

有評論專家指出，該研究對未來的腫瘤研究和療法開發(fā)有顯著意義，包括對腫瘤樣本中的Y染色體狀態(tài)進行評估，或許可提供有價值的預后信息，為患者量身制定更有效的免疫治療方案。對于沒有Y染色體的女性來說，免疫療法應答與男性患者的差異是否與Y染色體有關，也值得研究探討。

（編譯 趙可心）