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意大利研究者FotiosLoupakis等報(bào)告的一項(xiàng)在34個(gè)中心開展的Ⅲ期隨機(jī)研究顯示，晚期結(jié)直腸癌患者接受FOLFOXIRI（氟尿嘧啶[5-FU]、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑、伊立替康)聯(lián)合貝伐珠單抗(Avastin)較接受FOLFIRI(5-FU、甲酰四氫葉酸、伊立替康)聯(lián)合貝伐珠單抗治療可延長(zhǎng)總生存（OS）。（N Engl J Med. 2014;371:1609-18）

FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)12.1個(gè)月，延長(zhǎng)了2.4個(gè)月。接受FOLFORI聯(lián)合貝伐珠單抗患者的中位PFS是9.7個(gè)月(HR=0.75,95% CI=0.62-0.90,P=0.003)。

此外，研究者報(bào)道FOLFOXIRI組緩解率增加了12.0%,中位OS從25.8個(gè)月延長(zhǎng)到31.0個(gè)月，延長(zhǎng)了5.2個(gè)月，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？陀^緩解率在FOLFOXIRI組為65%，F(xiàn)OLFIRI組為53%(P=0.006)。

治療強(qiáng)度的增加顯著增加了3或4級(jí)神經(jīng)毒性、口腔炎、腹瀉、和中性粒細(xì)胞減少。然而,兩個(gè)治療組的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、嚴(yán)重不良事件、或治療相關(guān)毒性造成的死亡等并無顯著差異。研究者認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)和積極治療不良事件至關(guān)重要。

具有不可切除病變的患者

共有508例患者隨機(jī)接受FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗(對(duì)照組, 256例)或FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗(實(shí)驗(yàn)組,252例)治療。最多治療12周期，之后患者接受5-FU聯(lián)合貝伐珠單抗的維持治療，直到疾病進(jìn)展。這些結(jié)直腸癌患者均具有不可切除的病變，之前沒有接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行的化療或生物制劑治療,但其中有12.6%的患者在疾病早期曾接受過輔助化療。

據(jù)研究者報(bào)告，兩組患者具有相似的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征，但實(shí)驗(yàn)組原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸的比例要高于對(duì)照組(34.9% vs 23.8%,P=0.02)。在所有患者中,79.3%的患者存在多發(fā)轉(zhuǎn)移，20.7%的患者僅存在肝轉(zhuǎn)移。FOLFIRI組患者的中位年齡是60歲，F(xiàn)OLFOXIRI組是60.5歲。

較高的3/4級(jí)不良事件

FOLFOXIRI組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為50%，F(xiàn)OLFORI組為20.5%。其他3/4級(jí)不良事件發(fā)生率在FOLFOXIRI組也較 FOLFIRI組高,包括腹瀉(18.8% vs 10.6%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(8.8% vs 6.3%)、口腔炎(8.8% vs 4.3%)、周圍神經(jīng)病變(5.2% vs 0%)。在FOLFIRI組唯一報(bào)告的發(fā)生率略高的3/4級(jí)不良事件為惡心,但發(fā)生率較低并且兩組僅存輕微差異。

研究者指出，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在兩組相似(對(duì)照組為19.7%,試驗(yàn)組為20.4%,P=0.91)。在對(duì)照組共142例(91.6%)因疾病進(jìn)展死亡，試驗(yàn)組共121例(92.4%)死亡。兩組患者死于不良事件的發(fā)生率相似(對(duì)照組4例（1.6%）,試驗(yàn)組6人（2.4%）。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉云鵬教授述評(píng)：

目前晚期結(jié)直腸癌的治療多以兩藥聯(lián)合化療±靶向藥物為主，而三藥聯(lián)合的化療方案在既往的研究中也顯示了生存獲益，但在三藥方案的基礎(chǔ)上是否還可以與分子靶向藥物聯(lián)合，其療效和安全性會(huì)怎樣并不清楚。該研究評(píng)價(jià)了在FOLFOXIRI的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗在晚期一線CRC患者中的療效，結(jié)果提示，與標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗可以明顯提高反應(yīng)率，延長(zhǎng)PFS時(shí)間，但3/4級(jí)的不良反應(yīng)也明顯升高。

這一數(shù)據(jù)提示，對(duì)于身體條件允許的患者，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗也是有效的治療手段，特別對(duì)于RAS突變不適合應(yīng)用抗EGFR單抗的患者，此種聯(lián)合方案可以考慮做為轉(zhuǎn)化治療手段，因?yàn)槟軒磔^高的反應(yīng)率。但由于該研究的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均聯(lián)合貝伐珠單抗，因此無法明確貝伐珠單抗在其中的具體貢獻(xiàn)，如能直接在FOLFOXIRI與FOLFOXIRI+貝伐珠單抗兩種治療方案之間做比較，可能更具意義。