?新一代腫瘤全基因組測(cè)序使我們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的基因變異有了更好的認(rèn)識(shí)。但對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變和腫瘤發(fā)展過(guò)程中的選擇性突變?nèi)源嬉蓡?wèn)。

美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的Westcott PM等對(duì)來(lái)自非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)小鼠模型的三種腺癌進(jìn)行了全基因組測(cè)序，腫瘤模型分別通過(guò)接觸致癌物質(zhì)（甲基亞硝基脲（MNU）和氨基甲酸乙酯）或激活KRAS基因(KrasLA2)建立，MNU誘導(dǎo)的腫瘤具有與KrasLA2模型（G12D）完全相同的起始KRAS突變，相對(duì)于KrasLA2模型腫瘤細(xì)胞僅有6處單核苷酸變異，MNU誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞平均有192處非同義單核苷酸變異。

相對(duì)于致癌物誘導(dǎo)的腫瘤，KrasLA2腫瘤表現(xiàn)出顯著較高水平的異倍體和拷貝數(shù)變化，這表明致癌物誘導(dǎo)和基因驅(qū)動(dòng)是通過(guò)不同的途徑導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的。在NSCLC小鼠模型上已證實(shí)了KRAS野生型等位基因是抑癌基因。（Nature 2014年11月2日在線版）

此研究表明，MNU誘導(dǎo)型腫瘤大多（94%）攜帶Kras Q61R突變，而基因驅(qū)動(dòng)型腫瘤大多（92%）攜帶Kras Q61L突變。這就提示：生殖細(xì)胞Kras突變?cè)谀[瘤發(fā)生時(shí)起主要作用。致癌劑誘導(dǎo)腫瘤的外顯子突變譜顯示其致癌特征：腺癌在CpG位點(diǎn)存在額外的C>T突變。

在通過(guò)全基因測(cè)序已確定了單核苷酸變異和拷貝數(shù)變異這兩種腫瘤類型的情況下，此項(xiàng)研究可為更好理解人類腫瘤基因組測(cè)序結(jié)果提供基礎(chǔ)，并說(shuō)明建立致癌模型對(duì)了解人類腫瘤復(fù)雜突變的重要性。