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??澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心Solomon等報(bào)告的Ⅲ期臨床研究顯示，克唑替尼一線治療ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線標(biāo)準(zhǔn)化療。（N Engl J Med. 2014;371:2167-77）

在ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，一線使用ALK抑制劑——克唑替尼對(duì)比化療，兩者的療效優(yōu)劣尚不明朗。

本試驗(yàn)為Ⅲ期開放性試驗(yàn)，主要為對(duì)比克唑替尼和化療的療效。入組了343例ALK陽性的非鱗癌患者，且既往沒有接受過其他治療。患者隨機(jī)入組到口服克唑替尼組（250 mg 每日兩次口服）和三周方案共六療程靜脈化療組（培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2 或者卡鉑 AUC 5-6）。化療后疾病進(jìn)展的患者在本試驗(yàn)中可交叉到克唑替尼治療組。主要研究終點(diǎn)為由獨(dú)立的影像學(xué)判定的無疾病進(jìn)展時(shí)間。

結(jié)果顯示，克唑替尼治療獲得的無疾病進(jìn)展時(shí)間較化療顯著延長(zhǎng)（中位PFS 10個(gè)月 vs 7.0個(gè)月（HR=0.45，95%CI 0.35-0.60，P<0.001< span="">）。兩組客觀緩解率分別為74%和45%（P<0.001< span="">）。中位生存期目前兩組均未到達(dá)（HR=0.82，95%CI 0.,54 -1.26，P=0.36）?？诉蛱婺峤M1年生存率為84%，化療組為79%。

克唑替尼組最常見的副作用為視覺障礙、腹瀉、惡心、水腫。化療組常見副作用為惡心、乏力、嘔吐和食欲下降。相比化療組，克唑替尼組肺癌相關(guān)癥狀減少更明顯，生活治療改善也更顯著。

述評(píng)：

“現(xiàn)在開香檳慶祝還為時(shí)過早?！薄缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》副主編Dan Longo教授如是說，同時(shí)他撰寫的社評(píng)也表發(fā)在12月4日的雜志上，主要討論針對(duì)特殊突變的靶向抗癌藥物。

這些新型靶向藥物是過去20年來腫瘤研究的偉大成果，也促使研究從抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物的篩查轉(zhuǎn)型到新型藥物的研發(fā)，更關(guān)注細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤基因?qū)W的探索。

“找到腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因并控制它”是目前新的治療策略，也帶領(lǐng)著腫瘤治療的新動(dòng)向。從伊馬替尼（格列衛(wèi)，諾華）治療慢性髓細(xì)胞白血病開始，EGFR抑制劑、ALK抑制劑治療肺癌，BRAF抑制劑治療黑色素瘤，都屬于針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的治療。

這些靶向藥物都被譽(yù)為基因組醫(yī)學(xué)的重大突破，但是在Longo的社評(píng)中，他對(duì)此仍持保留意見。

“這些靶向藥物當(dāng)然獲得了巨大的療效”，但是Longo也寫到，“這些療效都是可逆的?！薄拔覀儽仨氄J(rèn)識(shí)到這些藥物都有一定的副作用，而且價(jià)格異常昂貴，到目前為止，還沒有從靶向治療中治愈的病例”，此時(shí)開始慶祝勝利還為時(shí)過早。

克唑替尼療效優(yōu)于化療

目前報(bào)告的這項(xiàng)入組343例ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅲ期開放性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一線使用ALK抑制劑-克唑替尼（賽可瑞，輝瑞）治療相比化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類）取得了更好的療效。

克唑替尼組的客觀緩解率達(dá)74%，明顯優(yōu)于化療組的45%，同時(shí)克唑替尼組的中位無疾病進(jìn)展時(shí)間也明顯延長(zhǎng)，達(dá)到10.9個(gè)月，化療組只有7.0個(gè)月。兩組的中位生存期還沒有達(dá)到，但是一年生存率分別為84%（克唑替尼）和79%（化療）。

這項(xiàng)研究，也被稱為PROFILE 1014，是由澳大利亞墨爾本Peter MacCallum腫瘤中心的Ben Solomon 教授和來自香港中文大學(xué)的Tony Mok教授，聯(lián)合其他各國研究者共同發(fā)起，由克唑替尼的制造商輝瑞公司治療贊助的。

Longo稱“研究者們的確證實(shí)了克唑替尼的療效優(yōu)于化療”。同時(shí)他也寫到“從既往2期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)我們也可以推測(cè)到Ⅲ期試驗(yàn)會(huì)有這樣的結(jié)果。”

但是仍有一些懸而未決的問題，包括：為什么仍有26%的患者對(duì)克唑替尼的治療沒有反應(yīng)，為什么有些患者會(huì)出現(xiàn)耐藥？

這是針對(duì)特殊突變的靶向藥物風(fēng)靡以來一直困擾我們的問題——靶向藥物的療效不能持久。

“治療后幾個(gè)月，腫瘤似乎能夠適應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因的阻斷，通過擴(kuò)增關(guān)鍵基因、轉(zhuǎn)換信號(hào)通路和改變?cè)邪悬c(diǎn)等途徑使藥物失效，或者直接泵出藥物，也可能存在其他耐藥機(jī)制”。

“我們到達(dá)了游戲第一階段的終點(diǎn)，接下來要開始研究對(duì)手的進(jìn)攻和防御策略。我們與腫瘤博弈的最終結(jié)局取決于我們治療策略的調(diào)整，包括多藥物聯(lián)合治療、免疫治療介入或新藥物的參與”。??

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