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??克唑替尼是一種ALK基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時也是另外一個癌基因受體酪氨酸激酶MET的抑制劑。許多個案報道發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌當(dāng)中存在ROS1原癌基因染色體重排的形式時，它對于治療性ROS1激酶抑制劑的效果非常敏感。那么克唑替尼是否不僅僅適用于ALK重排的患者，也適用于ROS1重排的患者呢？

美國麻省總醫(yī)院Shaw等報告了一項Ⅰ期臨床試驗，該研究探討了克唑替尼在進(jìn)展期ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的療效和安全性。（N Engl J Med. 2014371:1963-71）

該Ⅰ期臨床試驗擴(kuò)張隊列，納入了50例證實了ROS1重排的進(jìn)展期NSCLC患者，而實驗室證實ROS1的方法為FISH法?；颊卟捎玫氖菢?biāo)準(zhǔn)方案的口服劑量，250 mg每日兩次，評估藥物的安全性、藥代動力學(xué)及對于治療的反應(yīng)。而與ROS1基因融合的伴侶采用二代測序及RT-PCR方法證實。

結(jié)果顯示，總體的客觀緩解率為72%，其中3例完全緩解，33例部分緩解。中位緩解持續(xù)時間為17.6個月。中位的無疾病進(jìn)展生存時間為19.2個月，其中25例（50%）目前仍然接受隨訪。在30例測試的腫瘤標(biāo)本當(dāng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了7個ROS1的融合伴侶：5個是已知的，而另外2個是新發(fā)現(xiàn)的。ROS1重排方式與臨床反應(yīng)無顯著相關(guān)性?？诉蛱婺嶂委煹陌踩耘cALK基因重排NSCLC中是相似的。

克唑替尼耐藥的問題也像許多靶向藥物一樣困擾著患者和臨床醫(yī)生，這一般是由于腫瘤產(chǎn)生的二次突變，隱藏了藥物靶點從而使腫瘤逃逸藥物的作用而形成的。而第二代的ALK酪氨酸激酶抑制劑正在研制和試驗當(dāng)中，這些ALK抑制劑同時也針對ROS1基因，所以未來是否第二代的ALK抑制劑可應(yīng)用于ROS1重排的患者需要進(jìn)一步的研究。

研究表明，克唑替尼對于ROS1重排的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌有顯著的抗腫瘤作用。ROS1重排為克唑替尼提供了第二個有效治療的患者亞群。（編譯 王興 審校 楊躍）

述評：

美國MD Anderson癌癥中心Gold教授為克唑替尼治療ROS1重排非小細(xì)胞肺癌的研究（N Engl J Med. 2014;371:1963-71）撰寫了述評。（N Engl J Med. 2014;371:2030-1）

述評指出，肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，對某些非小細(xì)胞肺癌患者，分子靶向治療改變了治療方式，并且改善了預(yù)后。對于EGFR基因突變或ALK基因重排的非小細(xì)胞肺癌患者，靶向治療代表了標(biāo)準(zhǔn)治療，與細(xì)胞毒藥物相比不僅療效好而且耐受性提高。這兩種基因突變相對常見，在非小細(xì)胞肺癌患者中分別約占15%和5%。廣泛的分析工作證實，在較小一部分NSCLC患者（約1%或2%）中發(fā)現(xiàn)了分子驅(qū)動。盡管發(fā)生率低，但由于肺癌的高發(fā)病率和預(yù)后顯著改善的潛能，這種靶向治療仍然能發(fā)揮重大作用。

大約1%到2%的NSCLC患者攜帶重組基因，與編碼 ROS1原癌基因受體酪氨酸激酶基因相關(guān)。與胰島素受體及ALK結(jié)構(gòu)同源的非突變型ROS1的作用目前知之甚少。ROS1是配體未知的受體酪氨酸激酶，染色體重排導(dǎo)致ROS1與多種不同結(jié)合體融合產(chǎn)生持續(xù)活化的蛋白激酶，激活MAP激酶、STAT3和磷酸肌酶 (PI3K) 旁路，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化。除肺癌外，在惡性膠質(zhì)瘤、肝膽管癌、胃癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了這種重排。在NSCLC中，ROS1重排多發(fā)生在比較年輕、腺癌、不吸煙的患者。在回顧性分析中，重排的患者其預(yù)后與其他患者相似。

麻省總醫(yī)院Shaw等報告了克唑替尼治療ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌患者Ⅰ期研究的人群擴(kuò)展部分的結(jié)果?？诉蛱婺崾且环N口服給藥、ALK、 ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑，對于ROS1重排的NSCLC患者效果顯著，且副作用小。

在這項研究中，50例ROS1陽性的NSCLC患者每日兩次口服克唑替尼250 mg，98%的患者通過FISH檢測確定ROS1陽性，84%的患者既往接受過治療?？诉蛱婺釋@些患者非常有效，總緩解率72%，相比之下，既往接受細(xì)胞毒藥物化療緩解率還不到10%。中位緩解持續(xù)時間為17.6個月，60%的患者在隨訪中止時仍在服藥，治療1年后患者的生存率為85%。盡管缺乏對照，這些結(jié)果仍然顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。

最常見的副作用包括視覺缺損(82%)、腹瀉 (44%)、惡心 (40%)和水腫 (40%)。大多數(shù)副作用是1或2級，只有1例患者因副作用停止治療，而且沒有治療相關(guān)的4或5級毒性反應(yīng)。目前還沒有充分的隨訪評估長期或累積的毒性，以明確大部分患者視覺障礙的自然病程。

在這項研究中，研究者采用靶向性二代測序技術(shù)和 RT-PCR 檢測對 25例患者的ROS1重排進(jìn)行定性。發(fā)現(xiàn)了 7 種不同的ROS1基因重排，其中 2 種為少見的類型（LIMA1和MSN）。雖然小樣本不足以進(jìn)行定性評估，但特定的融合基因與療效之間無明顯的相關(guān)性。

這些患者不可避免產(chǎn)生耐藥性。研究者研究了ROS1陽性 NSCLC患者克唑替尼的耐藥機(jī)制，包括繼發(fā)性耐藥突變或旁路激活。對 ALK 陽性的NSCLC患者，強(qiáng)效 ALK抑制劑對克唑替尼耐藥腫瘤具有活性。一些第二代ALK抑制劑具有抗ROS1活性，需要進(jìn)一步研究以確定它們對克唑替尼治療后進(jìn)展的 ROS1 陽性腫瘤是否有效。

目前，NSCLC 已經(jīng)不再被視作單一疾病，而是具有不同臨床特點和治療策略的以分子定義的腫瘤集合體。隨著越來越多靶點與臨床相關(guān)，NSCLC 的全方位分子學(xué)特征顯得至關(guān)重要

除針對 EGFR 突變和 ALK和 ROS1 陽性腫瘤的靶向藥物試驗，針對不常見的基因變異的研究也在進(jìn)行中，包括 HER2 和 BRAF 突變、RET 重排和 FGFR 融合。由 Shaw 等人的試驗證明，可以在 NSCLC 患者亞組中進(jìn)行試驗獲得重大結(jié)果。

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