?北京大學腫瘤醫(yī)院及中國臨床腫瘤學會（CSCO）共同舉辦的第二屆北京黑色素瘤國際研討會于2014年10月18-19日在北京隆重召開，會議邀請了來自全球20余名頂級黑色素瘤專家，與國內(nèi)六百余位參會者共同分享并探討了黑色素瘤診治中的熱點與難點，主要涉及了惡性黑色素瘤輔助治療、局部治療、全身治療以及未來可能的新靶點與預后指標探索。

一、黑色素瘤外科治療理念的新變化

前哨淋巴結(jié)活檢是黑色素瘤外科治療的重要內(nèi)容，對于T1（腫瘤厚度<1 mm）早期黑色素瘤患者，是否需要行SLN活檢是有爭議的。Giorgos karakousis教授大會報道T1患者無需常規(guī)行SLN活檢，因為T1患者SLN陽性率不足5%。但需針對具體患者具體情況分析，T1b（有絲分裂率>1，潰瘍，腫瘤厚度>0.75 mm）的建議行SLN檢查，有其它高危因素（LVI、Clark分級高，潰瘍、腫瘤顯微鏡分期不足）的患者也可以考慮SLN檢查。

存在大量移行轉(zhuǎn)移病灶的患者不能從局部切除及截肢手術中獲益。隔離肢體熱灌注/輸注是通過經(jīng)皮穿刺或外科手術分離肢體血管，進行劑量大于全身化療的局部灌注化療，中位CR率可達50.4%和33%。必要時可以重復進行。不良反應主要為局部紅斑、水腫，嚴重者可合并存在骨室筋膜綜合癥。

而對于晚期黑色素瘤，既往認為無手術治療價值，但靶向治療及免疫治療時代，晚期黑色素瘤的手術策略可能發(fā)生變化。Vernon K. Sondak教授推薦晚期黑色素瘤的外科治療策略，建議如有可能的話，切除所有病灶，術后入組輔助治療的臨床試驗。局部晚期的可考慮手術聯(lián)合術后放療、新輔助治療+手術等方式，盡量達到無瘤狀態(tài)，延長生存。

二、黑色素瘤輔助治療的新探索

大劑量干擾素是目前黑色素瘤術后輔助治療的標準方案，但隨著靶向藥物及免疫藥物成功用于晚期黑色素瘤的治療，研究者開始將這些藥物用于黑色素瘤的新輔助及術后輔助治療，本次會議匯報了這些方面的進展，包括干擾素與伊匹單抗(Ipilimumab)聯(lián)合應用于轉(zhuǎn)移性患者的術前新輔助研究，研究結(jié)果顯示緩解率為20%，因此Ipilimumab與干擾素聯(lián)合可能是一種治療選擇，效果可能會顯著優(yōu)于干擾素單獨使用。另外還有分子靶向藥物和干擾素、抗PD-1抗體pembrolizumab和干擾素聯(lián)合治療等研究策略。但所有這些選擇，尚需要大規(guī)模臨床研究進行探索是否優(yōu)于干擾素標準方案。

三、溶瘤免疫治療受到關注

黑色素瘤移行轉(zhuǎn)移系統(tǒng)性治療療效有限，目前嘗試進行瘤體內(nèi)注射藥物治療，在研藥物有Allovectin-7、OncoVEXGM-CSF、PV-10。在IIIB-IV M1a/b期黑色素瘤患者中，瘤體內(nèi)注射Allovectin-7療效優(yōu)于DTIC/TMZ方案的化療。PV-10是瘤體內(nèi)注射的化學消融治療，可導致腫瘤細胞急性自噬，并能誘發(fā)全身系統(tǒng)性免疫反應，50%的注射病灶可達CR。

T-VEC是目前備受關注的溶瘤免疫治療藥物，在黑色素瘤局部治療中越來越受到研究者的重視。Robert Andtbacka教授報告了Ⅲ期OPTiM 研究，結(jié)果顯示IIIb/IIIc期患者對T-VEC的反應率達62%，其中41%出現(xiàn)完全緩解，半數(shù)以上的患者反應可持續(xù)12個月甚至更久。對于無法行手術根治的IIIb/IIIc/IV M1a患者以及由于并發(fā)癥，無法接受其它方法治療的患者而言，瘤體內(nèi)注射治療T-VEC是可考慮的選擇之一。另外，T-VEC聯(lián)合其它免疫藥物，如抗PD-1抗體以及Ipilimumab在術前新輔助的作用也正在研究中。

四、生物標記物的臨床應用與探索

黑色素瘤免疫治療獲得突破，尤其是部分患者接受Ipilimumab或PD-1單抗可以獲得長期生存，所以探索合適的生物標記物用于臨床治療，成為研究的熱點。這些標志物包括外周血T細胞表型的絕對淋巴細胞計數(shù)、活化CD4+及CD8+細胞比率、T細胞CD4或CD8位點上HLA-DR的表達以及腫瘤中PL-D1的表達。1%和5%的檢測臨界值正在被隨機對照試驗前瞻性驗證。在不久的將來，這些結(jié)果可助力于制定轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床決策。此外，結(jié)合生物信息的基因組關聯(lián)性研究將為患者的治療選擇提供更廣闊的視角。

雖然BRAF/MEK靶向藥物獲得客觀有效率較高，但獲得的PFS時間僅為7-11個月，探索相關的耐藥機制成為重中之重。Schadendorf教授關于多發(fā)耐藥機制的研究讓我們進一步認識到腫瘤異質(zhì)性，以及它對腫瘤治療如何產(chǎn)生耐藥的。大約2/3患者出現(xiàn)了以MAPK信號通路為靶點的新改變。如BRAF擴增、MEK突變等。但對于包括表觀遺傳學、剪接及啟動子（promoter）調(diào)控等方面尚不清楚目前我們還沒有建立相應的技術平臺來預測療效進行治療人群的篩選。希望在不久的將來能得以解決。

五、黑色素瘤未來可能的治療靶點與預后指標探索

Boris Bastian 教授對促結(jié)締組織增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma）的基因特征進行了分析報道。研究探討了促結(jié)締組織增生性黑色素瘤獨特的生物學特性，包括腫瘤細胞來源、和紫外線的關系以及致病驅(qū)動基因、為將來的治療提供了如MET、EGFR、ERBB2、IDH1、MAP2K1、PIK3A和CDK4等研究靶點。

亞洲人種和西方人種存在差異，北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授報道了關于亞洲人種中該兩類黑色素瘤亞型新靶點的探索性研究，包括GNAQ/11，mTOR通路的活化等，中國人群中mTOR突變率在肢端型為10.6%，黏膜型為14.4%。攜帶mTOR突變的患者的總生存明顯縮短。在總計43例突變中，存在37種不同的突變類型，其中至少3種為功能獲得性突變：這可能會為靶向治療提供新的治療靶點。CDK4通路在90%的黑色素瘤中失調(diào)。中國肢端黑色素瘤患者CDKN2A拷貝數(shù)降低、CyclinD1拷貝數(shù)增加、CDK4拷貝數(shù)增加比例均高于高加索人。黏膜黑色素瘤中GNAQ突變率為3.9%，GNA11為5.6%，以錯義突變?yōu)橹?，最常見的突變熱點為Q209。突變攜帶者的OS明顯短于野生型患者。這項研究極有開創(chuàng)性意義，可能為將來亞洲黑色素瘤的治療提供新的研究方向。

在黑色素瘤預后因素方面，Gorge Xu教授的研究顯示有淋巴管浸潤、腫瘤組織內(nèi)淋巴管密度高和腫瘤組織周邊淋巴管密度高的患者，腫瘤首次復發(fā)率相應增高。淋巴管浸潤可作為診斷不確定的黑色素細胞病變的危險分層分子，并黑色素瘤內(nèi)淋巴管增生的機制以及巨噬細胞在疾病進展中的作用作了進一步的探討。

六、亞洲黑色素瘤的特點與未來協(xié)作

本次大會上來自中國、中國香港、中國臺灣以及新加坡、韓國等地的專家就黑色素瘤診治進行了數(shù)據(jù)及經(jīng)驗的交流，一致認為由于人種差異，亞洲人群黑色素瘤以肢端及粘膜為主，應不同于歐美人群的治療模式。因此本著合作與提高的原則，成立了亞洲黑色素瘤協(xié)作組，共同促進亞洲黑色素瘤的研究與治療。