?北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）共同舉辦的第二屆北京黑色素瘤國(guó)際研討會(huì)于2014年10月18-19日在北京隆重召開(kāi)，會(huì)議邀請(qǐng)了來(lái)自全球20余名頂級(jí)黑色素瘤專(zhuān)家，與國(guó)內(nèi)六百余位參會(huì)者共同分享并探討了黑色素瘤診治中的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，主要涉及了惡性黑色素瘤輔助治療、局部治療、全身治療以及未來(lái)可能的新靶點(diǎn)與預(yù)后指標(biāo)探索。

一、黑色素瘤外科治療理念的新變化

前哨淋巴結(jié)活檢是黑色素瘤外科治療的重要內(nèi)容，對(duì)于T1（腫瘤厚度<1 mm）早期黑色素瘤患者，是否需要行SLN活檢是有爭(zhēng)議的。Giorgos karakousis教授大會(huì)報(bào)道T1患者無(wú)需常規(guī)行SLN活檢，因?yàn)門(mén)1患者SLN陽(yáng)性率不足5%。但需針對(duì)具體患者具體情況分析，T1b（有絲分裂率>1，潰瘍，腫瘤厚度>0.75 mm）的建議行SLN檢查，有其它高危因素（LVI、Clark分級(jí)高，潰瘍、腫瘤顯微鏡分期不足）的患者也可以考慮SLN檢查。

存在大量移行轉(zhuǎn)移病灶的患者不能從局部切除及截肢手術(shù)中獲益。隔離肢體熱灌注/輸注是通過(guò)經(jīng)皮穿刺或外科手術(shù)分離肢體血管，進(jìn)行劑量大于全身化療的局部灌注化療，中位CR率可達(dá)50.4%和33%。必要時(shí)可以重復(fù)進(jìn)行。不良反應(yīng)主要為局部紅斑、水腫，嚴(yán)重者可合并存在骨室筋膜綜合癥。

而對(duì)于晚期黑色素瘤，既往認(rèn)為無(wú)手術(shù)治療價(jià)值，但靶向治療及免疫治療時(shí)代，晚期黑色素瘤的手術(shù)策略可能發(fā)生變化。Vernon K. Sondak教授推薦晚期黑色素瘤的外科治療策略，建議如有可能的話，切除所有病灶，術(shù)后入組輔助治療的臨床試驗(yàn)。局部晚期的可考慮手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療、新輔助治療+手術(shù)等方式，盡量達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，延長(zhǎng)生存。

二、黑色素瘤輔助治療的新探索

大劑量干擾素是目前黑色素瘤術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但隨著靶向藥物及免疫藥物成功用于晚期黑色素瘤的治療，研究者開(kāi)始將這些藥物用于黑色素瘤的新輔助及術(shù)后輔助治療，本次會(huì)議匯報(bào)了這些方面的進(jìn)展，包括干擾素與伊匹單抗(Ipilimumab)聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性患者的術(shù)前新輔助研究，研究結(jié)果顯示緩解率為20%，因此Ipilimumab與干擾素聯(lián)合可能是一種治療選擇，效果可能會(huì)顯著優(yōu)于干擾素單獨(dú)使用。另外還有分子靶向藥物和干擾素、抗PD-1抗體pembrolizumab和干擾素聯(lián)合治療等研究策略。但所有這些選擇，尚需要大規(guī)模臨床研究進(jìn)行探索是否優(yōu)于干擾素標(biāo)準(zhǔn)方案。

三、溶瘤免疫治療受到關(guān)注

黑色素瘤移行轉(zhuǎn)移系統(tǒng)性治療療效有限，目前嘗試進(jìn)行瘤體內(nèi)注射藥物治療，在研藥物有Allovectin-7、OncoVEXGM-CSF、PV-10。在IIIB-IV M1a/b期黑色素瘤患者中，瘤體內(nèi)注射Allovectin-7療效優(yōu)于DTIC/TMZ方案的化療。PV-10是瘤體內(nèi)注射的化學(xué)消融治療，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞急性自噬，并能誘發(fā)全身系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，50%的注射病灶可達(dá)CR。

T-VEC是目前備受關(guān)注的溶瘤免疫治療藥物，在黑色素瘤局部治療中越來(lái)越受到研究者的重視。Robert Andtbacka教授報(bào)告了Ⅲ期OPTiM 研究，結(jié)果顯示IIIb/IIIc期患者對(duì)T-VEC的反應(yīng)率達(dá)62%，其中41%出現(xiàn)完全緩解，半數(shù)以上的患者反應(yīng)可持續(xù)12個(gè)月甚至更久。對(duì)于無(wú)法行手術(shù)根治的IIIb/IIIc/IV M1a患者以及由于并發(fā)癥，無(wú)法接受其它方法治療的患者而言，瘤體內(nèi)注射治療T-VEC是可考慮的選擇之一。另外，T-VEC聯(lián)合其它免疫藥物，如抗PD-1抗體以及Ipilimumab在術(shù)前新輔助的作用也正在研究中。

四、生物標(biāo)記物的臨床應(yīng)用與探索

黑色素瘤免疫治療獲得突破，尤其是部分患者接受Ipilimumab或PD-1單抗可以獲得長(zhǎng)期生存，所以探索合適的生物標(biāo)記物用于臨床治療，成為研究的熱點(diǎn)。這些標(biāo)志物包括外周血T細(xì)胞表型的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、活化CD4+及CD8+細(xì)胞比率、T細(xì)胞CD4或CD8位點(diǎn)上HLA-DR的表達(dá)以及腫瘤中PL-D1的表達(dá)。1%和5%的檢測(cè)臨界值正在被隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)前瞻性驗(yàn)證。在不久的將來(lái)，這些結(jié)果可助力于制定轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床決策。此外，結(jié)合生物信息的基因組關(guān)聯(lián)性研究將為患者的治療選擇提供更廣闊的視角。

雖然BRAF/MEK靶向藥物獲得客觀有效率較高，但獲得的PFS時(shí)間僅為7-11個(gè)月，探索相關(guān)的耐藥機(jī)制成為重中之重。Schadendorf教授關(guān)于多發(fā)耐藥機(jī)制的研究讓我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到腫瘤異質(zhì)性，以及它對(duì)腫瘤治療如何產(chǎn)生耐藥的。大約2/3患者出現(xiàn)了以MAPK信號(hào)通路為靶點(diǎn)的新改變。如BRAF擴(kuò)增、MEK突變等。但對(duì)于包括表觀遺傳學(xué)、剪接及啟動(dòng)子（promoter）調(diào)控等方面尚不清楚目前我們還沒(méi)有建立相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)來(lái)預(yù)測(cè)療效進(jìn)行治療人群的篩選。希望在不久的將來(lái)能得以解決。

五、黑色素瘤未來(lái)可能的治療靶點(diǎn)與預(yù)后指標(biāo)探索

Boris Bastian 教授對(duì)促結(jié)締組織增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma）的基因特征進(jìn)行了分析報(bào)道。研究探討了促結(jié)締組織增生性黑色素瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性，包括腫瘤細(xì)胞來(lái)源、和紫外線的關(guān)系以及致病驅(qū)動(dòng)基因、為將來(lái)的治療提供了如MET、EGFR、ERBB2、IDH1、MAP2K1、PIK3A和CDK4等研究靶點(diǎn)。

亞洲人種和西方人種存在差異，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授報(bào)道了關(guān)于亞洲人種中該兩類(lèi)黑色素瘤亞型新靶點(diǎn)的探索性研究，包括GNAQ/11，mTOR通路的活化等，中國(guó)人群中mTOR突變率在肢端型為10.6%，黏膜型為14.4%。攜帶mTOR突變的患者的總生存明顯縮短。在總計(jì)43例突變中，存在37種不同的突變類(lèi)型，其中至少3種為功能獲得性突變：這可能會(huì)為靶向治療提供新的治療靶點(diǎn)。CDK4通路在90%的黑色素瘤中失調(diào)。中國(guó)肢端黑色素瘤患者CDKN2A拷貝數(shù)降低、CyclinD1拷貝數(shù)增加、CDK4拷貝數(shù)增加比例均高于高加索人。黏膜黑色素瘤中GNAQ突變率為3.9%，GNA11為5.6%，以錯(cuò)義突變?yōu)橹?，最常?jiàn)的突變熱點(diǎn)為Q209。突變攜帶者的OS明顯短于野生型患者。這項(xiàng)研究極有開(kāi)創(chuàng)性意義，可能為將來(lái)亞洲黑色素瘤的治療提供新的研究方向。

在黑色素瘤預(yù)后因素方面，Gorge Xu教授的研究顯示有淋巴管浸潤(rùn)、腫瘤組織內(nèi)淋巴管密度高和腫瘤組織周邊淋巴管密度高的患者，腫瘤首次復(fù)發(fā)率相應(yīng)增高。淋巴管浸潤(rùn)可作為診斷不確定的黑色素細(xì)胞病變的危險(xiǎn)分層分子，并黑色素瘤內(nèi)淋巴管增生的機(jī)制以及巨噬細(xì)胞在疾病進(jìn)展中的作用作了進(jìn)一步的探討。

六、亞洲黑色素瘤的特點(diǎn)與未來(lái)協(xié)作

本次大會(huì)上來(lái)自中國(guó)、中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣以及新加坡、韓國(guó)等地的專(zhuān)家就黑色素瘤診治進(jìn)行了數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)的交流，一致認(rèn)為由于人種差異，亞洲人群黑色素瘤以肢端及粘膜為主，應(yīng)不同于歐美人群的治療模式。因此本著合作與提高的原則，成立了亞洲黑色素瘤協(xié)作組，共同促進(jìn)亞洲黑色素瘤的研究與治療。