?結(jié)直腸腫瘤是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。靶向藥物的出現(xiàn)為晚期結(jié)直腸腫瘤患者的治療帶來了新的希望。以表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點的兩類藥物在晚期結(jié)直腸腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。在2014年ESMO年會上，與會專家公布了靶向治療的一些最新進展，其中一項重要的結(jié)果就是探討對于RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者一線治療選擇抗EGFR還是抗VEGF治療的優(yōu)化問題。

結(jié)直腸腫瘤是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)，每年約有136,000新發(fā)確診病例，并且在男性和女性中的發(fā)病率均處于惡性腫瘤的第三位。在我國，隨著人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口的老齡化，結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率明顯提高，年發(fā)病增長率為4.2‰，已達到甚至超過西方發(fā)達國家的平均水平，并且患者年齡呈年輕化趨勢。大部分結(jié)直腸癌患者早期沒有癥狀，超過75%的患者確診時已屬于晚期。目前結(jié)直腸癌的治療主要是以手術(shù)為主放化療結(jié)合的綜合治療，然而晚期患者多失去了根治性手術(shù)切除腫瘤的機會，化療本身的不良反應(yīng)較大，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。近年來，隨著對腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，針對細胞受體、血管生成等作用的分子靶向治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的希望，在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物可以進一步延長患者的生存期。目前已批準用于晚期結(jié)直腸癌的靶向藥物包括：以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的單克隆抗體，代表藥物為西妥昔單抗；以及以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點的單克隆抗體，代表藥物是貝伐珠單抗。

EGFR是ErbB受體酪氨酸激酶家族成員之一，也被稱為HER-1或ErbB-1，在多種實體腫瘤中異常表達和激活。其配體通過與EGFR胞外結(jié)合域結(jié)合啟動多條胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如：EGFR-RAS-RAF-MAPK、EGFR-PI3K-AKT-mTOR和EGFR-JAK-STAT等，參與細胞增殖、分化、凋亡等重要過程。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗是一種針對EGFR靶點的全人源化的單克隆抗體。這兩種藥物均作用于EGFR及其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過促進細胞周期阻滯和細胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用，因此二者均已獲得美國FDA批準用于KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌的一線和跨線治療。

根據(jù)腫瘤分子特點選擇抗EGFR單抗治療非常重要。最初的研究關(guān)注EGFR陽性腫瘤，但現(xiàn)在已經(jīng)明確，由免疫組化判定的EGFR陽性并不是預(yù)后相關(guān)的標志物。使用抗EGFR藥物的有效性受到下游信號通路中多種基因表達的影響。RAS基因就是其中之一。RAS基因家族包含KRAS、HRAS、NRAS，有35%～45%的結(jié)直腸癌患者伴有編碼KRAS基因的突變，最常見的突變方式是點突變，突變位點主要在2號外顯子的第12、13密碼子，二者約占90%。最近證據(jù)顯示突變檢測應(yīng)當擴展到其他更多的RAS突變類型，包括KAS外顯子3密碼子59，61，外顯子4的密碼子117和146以及NRAS的外顯子2、3、4。點突變使RAS基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結(jié)合域，導(dǎo)致內(nèi)在GTP酶持續(xù)激化，使得RAS-RAF-MAPK信號通路不再依賴EGFR上游信號而持續(xù)異常激活，從而引起細胞發(fā)生異常的生物學(xué)行為。因此已有大量的文獻報道，抗EGFR單克隆抗體的活性僅限于RAS野生型腫瘤，不只是KRAS野生型腫瘤。應(yīng)用抗EGFR單克隆抗體可以顯著提高RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者的總生存時間（OS），在西妥昔單抗或帕尼單抗或聯(lián)合含伊立替康或含奧沙利鉑方案時都已經(jīng)得到證實。但對于存在RAS基因突變的患者使用抗EGFR藥物治療不敏感甚至對患者有害，尤其當聯(lián)合奧沙利鉑時，因此推薦所有晚期結(jié)直腸癌患者均應(yīng)進行RAS基因型檢測。

貝伐珠單抗是與VEGF結(jié)合的重組人源化單克隆抗體，能與VEGF-A結(jié)合，抑制VEGF的活性，包括內(nèi)皮細胞增強血管通透性活性、促有絲分裂活性和其他促血管生成活性，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而抑制腫瘤的生長。貝伐珠單抗單用有效率較低，目前被美國FDA批準聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期結(jié)直腸癌的一線和二線治療。本次ESMO年會關(guān)注的焦點之一就是對于RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療選擇抗EGFR還是抗VEGF,將該領(lǐng)域中最重要的兩個“頭對頭”研究美國的CALGB/SWOG80405和德國的FIRE-3進行比較。

1、CALGB/SWOG80405研究

該研究是一項在KRAS野生型mCRC初治患者中，以O(shè)S為主要研究終點、頭對頭比較化療聯(lián)合西妥昔單抗與化療聯(lián)合貝伐珠單抗的多中心、開放、隨機對照III期臨床研究。

研究共納入1137例KRAS12/13密碼子野生型mCRC初治患者，其中578例進入化療聯(lián)合西妥昔單抗組，559例進入化療聯(lián)合貝伐珠單抗組。2014年ASCO會議上公布了對于KRAS野生型的患者貝伐珠單抗對比西妥昔單抗兩組的療效分別為PFS:10.8 vs 10.4, HR=1.04，P=0.55；OS:29.9 vs 29.，HR=0.925，P=0.34，兩種方案療效相似，但數(shù)據(jù)分析結(jié)果只是針對KRAS12/13密碼子野生型的患者。

本次ESMO會議公布了全RAS野生型患者的分析數(shù)據(jù)。在1137意向治療人群中，RAS可分析人群共670例，最終有621例檢測到RAS狀態(tài)，占55%。采用BEAMing法對KRAS和NRAS的第2、3、4外顯子上的12、13、59、61、117和146共12個密碼子進行檢測，野生型的截斷值為1%。共有95例檢測到RAS突變，占15.3%，突變位點分布于除NRAS第4外顯子以外的其他所有密碼子，其中最常見的是KRAS第4外顯子占5.9%，其次是NRAS第3外顯子占4.2%，NRAS第2外顯子占2.3%和KRAS第3外顯子占1.8%，其中還檢測到1.8%患者具有KRAS第2外顯子突變。

研究結(jié)果顯示：526例RAS全野生型患者中，接受貝伐珠單抗治療組有256人，接受西妥昔單抗治療組有270人，兩組相比較，療效結(jié)果分別是ORR:53.8%vs 68.6%,P<0.01; PFS:11.3vs11.4, HR=1.1,P=0.31; OS: 31.3 vs32,HR=0.9,P=0.4。其中FOLFOX為化療基礎(chǔ)的390例，貝伐珠單抗對比西妥昔單抗兩組的療效分別為PFS:11. vs 11.3, HR=1.1, P=0.3; OS: 29 vs 32.5, HR=0.86, P=0.2。FOLFIRI為化療基礎(chǔ)的136例，貝伐珠單抗對比西妥昔單抗兩組的療效分別為PFS:11.9 vs 12.7, HR=1.1, P=0.7; OS: 35.2 vs 32, HR=1.1, P=0.7。KRAS野生型但RAS檢測為突變型的95例患者，貝伐珠單抗對比西妥昔單抗兩組OS：22.3 vs 28.7（HR=0.74, P=0.21）。

綜上研究結(jié)果顯示：在RAS野生型的患者，一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗或者西妥昔單抗，均獲得了超過30個月的生存期，所有mCRC患者在確診是均應(yīng)檢測RAS基因狀態(tài)。無論聯(lián)合FOLFOX或是FOLFIRI，兩個靶向藥物的OS相似，由于不同基礎(chǔ)化療方案的結(jié)果沒有達到顯著性差異，因此不能認為達到優(yōu)效性。

2、FIRE-3研究

FIRE-3研究是一項隨機III期多中心臨床試驗，比較FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗與FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者的療效。研究者同樣深度分析了KRAS外顯子2未突變的野生型患者，進一步檢測KRAS（外顯子2、3、4），NRAS（外顯子2、3、4）和BRAF（V600E）突變，以及PIK3CA突變（外顯子9、20）和Akt突變。

共入組592例，能完成獨立影像學(xué)評估的有493例，其中RAS狀態(tài)可評估并檢測為野生型的有400例患者，330例患者能進行獨立影像學(xué)評估,以O(shè)RR為研究的主要終點。

本次ESMO會議公布了全RAS野生型患者的分析數(shù)據(jù)。在592例KRAS野生型患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI相比，ORR:62% vs 58%，HR=1.18，P=0.183；獨立委員會評估的493例中ORR分別為66.5% vs 55.6%，HR=1.58，P=0.016。在400例全RAS野生型患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI相比，ORR:65.3% vs 58.7%，HR=1.33，P=0.18；PFS: 10.3 vs 10.2, HR=0.97,P=0.77; OS: 33.1 vs 25 ,HR=0.697,P=0.0059。330例可進行獨立評估的全RAS野生型患者ORR分別為72% vs 56.1%，HR=2.01，P=0.0003。

由于ORR判斷帶有一定的主觀性，因此作為主要研究終點時，國際慣例一般都要求進行獨立委員會評估，獨立委員會進行評估往往更加嚴格，本次經(jīng)過獨立評估的ORR結(jié)果比預(yù)期良好，達到了顯著地統(tǒng)計學(xué)差異。研究排除了多個RAS位點突變對結(jié)果造成的干擾，確定了更可能從西妥昔單抗中獲益的人群。研究結(jié)果提示對于RAS全野生型的患者，優(yōu)先使用抗EGFR治療相對有益。

最近研究顯示：并非所有對于靶向治療不敏感的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌都是由RAS突變造成的，研究者發(fā)現(xiàn)了其他如BRAF等基因的突變是RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療的新的預(yù)后標志。

一項整合各隨機臨床試驗的大于5000例患者進行薈萃分析結(jié)果顯示，約有42%患者具有KRAS突變，11%患者具有其他RAS位點突變（包括KRAS外顯子3和4，NRAS突變），7%患者具有BRAF突變，在所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中全RAS及BRAF突變患者約占60%，同時RAS突變與BRAF突變互相排斥。

一項CRYSTAL/OPUS匯總分析顯示，無論是應(yīng)用單獨化療或者化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，與BRAF野生型相比，存在BRAF突變的患者生存期短較（OS:24.8 vs 14,1),提示BRAF突變是預(yù)后不良的因素之一。目前多認為BRAF僅是預(yù)后因素，而非明確的療效預(yù)測因子。TRIBE試驗為BRAF突變患者提供了治療選擇，與FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗能使患者獲益（OS:31 vs 25.8，HR=0.79)，提示三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療可能是BRAF突變患者一個不錯的選擇。

結(jié)語

隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展并在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的延伸應(yīng)用，多種參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要基因已能夠檢測。對于晚期結(jié)直腸腫瘤患者，靶向治療正發(fā)揮著重要的作用。多項Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，針對EGFR通路的抗EGFR單克隆抗體和針對VEGF通路的貝伐珠單抗為代表的兩類靶向藥物應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌患者，可以延長患者的生存期，并且表現(xiàn)出了良好的耐受性。

抗EGFR單抗可以通過RAS基因篩選，排除了50%左右的無效人群，使得治療更具有目標性，而對于抗VEGF治療，目前沒有發(fā)現(xiàn)一個有效的療效預(yù)測標志物。對于RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者治療方案的選擇，更過的傾向于關(guān)注基于生物標志物結(jié)直腸癌個體化治療。

隨著檢測技術(shù)的進步，檢測敏感度不斷提高，近年來研究者更多地關(guān)注KRAS、NRAS、BRAF、PI3K等一系列基因的篩查，使得晚期結(jié)直腸癌患者接受靶向治療獲益逐步增多。

因此，在RAS基因突變狀態(tài)逐漸被明確為抗EGFR單抗療效預(yù)測因子后，其他有價值的預(yù)測指標有待于進一步探索。相信在不久的將來，更多的分子生物學(xué)信息應(yīng)用于臨床，將會使晚期結(jié)直腸癌的靶向治療更加合理，為患者帶來更大益處和希望。