?來自美國Dana Farber癌癥研究所的Pasi A J?nne等開展的一項臨床研究報告顯示：Dacomitinib用于一線臨床或分子選擇性治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，具有較好的臨床療效。（Lancet Oncol.2014年11月5日在線版）

EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼或厄洛替尼治療后無疾病進展生存期通常為9-13個月。然而，都會不可避免地出現(xiàn)耐藥，因此需要更有效的EGFR抑制劑。Dacomitinib是一種共價泛人表皮生長因子受體抑制劑，它對既往接受過吉非替尼或厄洛替尼治療的患者具有臨床療效。

在這項開放性多中心Ⅱ期臨床試驗中，研究者選擇既往未接受治療的晚期肺癌患者，這些患者在臨床分為非吸煙組[目前為止<100支]；既往輕度吸煙組[目前為止吸煙每年<10包]；戒煙15年以上組；或分子分型提示對EGFR抑制劑有效組（EGFR突變者，不考慮吸煙狀態(tài)）?；颊呙咳湛诜?0 mg或45 mg Dacomitinib，直至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或患者自行退出。

評估療效：研究者采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1.0版本），對所有患者進行在基線期掃描和治療后至少一次的掃描進行比對，判定是否有效和進展。該研究的主要終點是入組患者在4個月時的無疾病進展生存期，統(tǒng)計學(xué)上零假設(shè)中無疾病進展生存期為4個月的患者不超過50%。該研究在網(wǎng)站網(wǎng)站注冊，注冊號為NCT00818441，入組已經(jīng)結(jié)束。

結(jié)果顯示，2009年3月11日至2011年4月1日，25個中心共入組89例患者，其中45例具有EGFR突變（51%），包括19外顯子EGFR突變25例，21外顯子EGFR突變20例。整體人群無疾病進展生存期達到4個月的占76.8%，其中EGFR突變患者的無疾病進展生存期達到4個月的占95.5%。

最常見的各級治療相關(guān)不良事件是：腹瀉83例（93%），皮炎痤瘡69例（78%），皮膚干燥39例（44%），口腔炎36例（40%）。兩例患者（2%）發(fā)生4級治療相關(guān)事件（1例低鉀血癥，1例呼吸困難）。無5級毒性反應(yīng)記錄。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 陳公琰教授述評：

Dacomitinib作為第二代EGFR-TKI類藥物，是一種不可逆pan-HER（泛-人表皮生長因子受體）激酶抑制劑，通過共價結(jié)合到受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR，HER2，HER4的激酶活性，從而抑制下游信號傳導(dǎo)。

在臨床前研究中，Dacomitinib對EGFR敏感突變型肺癌細(xì)胞系和耐藥突變型（T790M）細(xì)胞系均具有抗腫瘤效應(yīng)。Ⅰ期試驗研究發(fā)現(xiàn)Dacomitinib毒副反應(yīng)均可耐受，主要為皮疹、口腔炎和腹瀉。藥物最大耐受劑量為45mg/d。Ⅱ期試驗中Dacomitinib在KRAS野生型患者中療效明顯優(yōu)于厄洛替尼（NCT00769067），在EGFR敏感突變型患者中無疾病進展生存期達到4個月的占95.5%（NCT00818441），曾經(jīng)口服EGFR-TKI后出現(xiàn)T790M突變的患者中位PFS達7周（NCT00548093），且毒副反應(yīng)均可以耐受。

然而，Ⅲ期試驗ARCHER 1009 (NCT01360554)卻未取得令人滿意的結(jié)果。該試驗納入既往至少接受過一次化療的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示與厄洛替尼相比，Dacomitinib未能顯著改善PFS。另一項Ⅲ期研究NCT01000025（BR26）：選擇既往經(jīng)過至少一次化療和一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果表明，與安慰劑相比，Dacomitinib未能延長OS。目前仍有一項Ⅲ期試驗正在進行中ARCHER1050（NCT01774721）：納入至少存在一種EGFR突變（19外顯子缺失或21外顯子突變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療，口服Dacomitinib對比吉非替尼，研究主要終點是PFS，期待最終結(jié)果。

在網(wǎng)站上注冊的與Dacomitinib相關(guān)的臨床試驗共39項，其中以非小細(xì)胞肺癌為主要研究對象的試驗共14項（Ⅰ期6項，Ⅱ期5項，Ⅲ期3項）。

Ⅱ期試驗

1. NCT00548093:多中心、開放式Ⅱ期試驗

KRAS野生型或EGFR敏感突變型晚期NSCLC患者，既往接受過一線或二線化療并口服過厄洛替尼。ECOG評分0-2分。Dacomitinib45 mg/d，21天一周期。

66例患者入組（50例腺癌，16例非腺癌）?？陀^有效率：腺癌為4.8%（2例PR），非腺癌為6.3%（1例PR）。3例PR患者中2例是EGFR突變陽性（共25例），1例是EGFR野生型伴HER2擴增（共3例）。

66例患者中位PFS為12周，50例腺癌患者中位PFS為12周，EGFR突變陽性患者中位PFS達到18周。6例曾口服過厄洛替尼患者T790M檢測為陽性突變，中位PFS為7周，與EGFR野生型患者類似（8周）。

常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為1-2級，腹瀉（3級，12%），痤瘡樣皮炎（3級，6%），剝脫樣皮疹（3級，3%），乏力（3級，3%），口腔炎（3級，2%）。六例患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)退組。患者主訴治療三周后呼吸困難、咳嗽、疼痛癥狀有所改善。

結(jié)論：Dacomitinib毒副作用可耐受，在進行分子分型的患者亞群中可能獲益。

2.NCT00769067：全球多中心、隨機、開放性Ⅱ期研究

共納入188例之前接受過一種或兩種化療方案的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，ECOG評分0-2分，既往未接受過EGFR-TKI靶向治療，隨機分組：厄洛替尼150mg/d，Dacomitinib45mg/d。

中位PFS: Dacomitinib 2.86個月，厄洛替尼1.91個月。（P=0.012）KRAS野生型患者中，Dacomitinib組中位PFS為3.71個月，厄洛替尼組1.91個月 (P=0.006)。KRAS野生/EGFR野生型患者中，Dacomitinib中位PFS為2.21個月，厄洛替尼組為1.84個月(P=0.043)。EGFR突變患者中，Dacomitinib與厄洛替尼組中位PFS均為7.44個月（P=0.098）。

中位總生存期：Dacomitinib組9.53個月，厄洛替尼組7.44個月，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.205）。常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，主要是1-2級，并且Dacomitinib組更常見。

結(jié)論：與厄洛替尼相比，Dacomitinib可延長PFS，并且毒副反應(yīng)可耐受。尤其是在KRAS野生型/EGFR任何狀態(tài)中Dacomitinib在延長PFS方面更有益處。

3.NCT00818441：多中心、開放性Ⅱ期研究（摘要）

4.NCT01858389：正在招募中

A組：T790M突變晚期NSCLC，有可測量病灶

B組：無T790M突變

5. NCT01465802：正在招募中

1組和2組：至少經(jīng)過一線化療

3組：EGFR突變的晚期NSCLC（HER1突變，HER2突變或HER2擴增）一線應(yīng)用Dacomitinib

Ⅲ期臨床研究

1.ARCHER 1009 (NCT01360554)：隨機、雙盲

既往至少接受過一次化療的晚期NSCLC，Dacomitinib組45 mg/d+安慰劑150 mg，厄洛替尼組150 mg+安慰劑45 mg。

研究結(jié)果表明，與厄洛替尼相比，Dacomitinib未能顯著改善PFS。

2.NCT01000025（BR26）：隨機、雙盲

既往經(jīng)至少一次化療和一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。Dacomitinib組：45 mg/d安慰劑組：45 mg/d。

總生存期： Dacomitinib組6.83個月，安慰劑組6.31個月，P=0.506

KRAS野生型患者總生存期：Dacomitinib組7個月，安慰劑組5.19個月，P=0.043。

EGFR突變患者總OS：Dacomitinib組7.23個月，安慰劑組7.52個月，P=0.46

PFS: Dacomitinib組2.66個月，安慰劑組1.58個月，P<0.0001?？陀^緩解率：Dacomitinib組7.1%，安慰劑組1.3%，P=0.001

結(jié)果表明，與安慰劑相比，Dacomitinib未能延長OS。

3.ARCHER1050（NCT01774721）：正在進行中 隨機開放式研究

入組患者：440例患者，至少存在一種EGFR突變（19外顯子缺失或21外顯子突變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療。Dacomitinib組45 mg/d，吉非替尼組250 mg/d。