近來美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）發(fā)表認(rèn)同聲明，表示基本同意歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（ESMO）指南關(guān)于家族性大腸癌的診治意見，并補(bǔ)充了一些觀點(diǎn)。（J Clin Oncol.2014年12月1日在線版）

為了更好地預(yù)防、篩查、治療及管理遺傳性結(jié)直腸癌,ASCO組織專家委員對(duì)2013年ESMO發(fā)布于《腫瘤學(xué)年鑒》的遺傳性結(jié)直腸癌的診治指南及相關(guān)循證學(xué)證據(jù)進(jìn)行了嚴(yán)格的回顧及審核。日前發(fā)表聲明基本認(rèn)同ESMO指南的觀點(diǎn)，并予以補(bǔ)充。

根據(jù)一項(xiàng)來自4組大樣本數(shù)據(jù)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)所有結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)行DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷檢測比使用修訂版貝塞斯達(dá)標(biāo)準(zhǔn)在篩查林奇綜合征時(shí)更具敏感性（100% vs 87.8%）,但由于隨著年齡的增大，老年患者的MSI發(fā)生率隨之升高，進(jìn)而影響了MMR缺陷檢測對(duì)于林奇綜合征篩選的敏感性。

所以，在歐洲的指南中，傾向以70歲作為界限，選擇以一種替代策略（即僅對(duì)小于70歲的腸癌患者或雖然大于70歲但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷檢測）代替原有的對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷檢測。

使用這種替代策略后，雖然會(huì)漏檢4.9%的林奇綜合征的患者，但卻可以減少34.8%的MMR檢測和28.6%的胚系遺傳檢測的費(fèi)用。但在美國，因?yàn)楦P(guān)注漏診率，而不是費(fèi)用問題，所以ASCO聲明中更推薦對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷的檢測。

此外，ASCO認(rèn)同原ESMO指南中：當(dāng)檢測到MLH1/PMS2蛋白表達(dá)缺失時(shí)，可通過加做BRAF V600E突變檢測或MLH1啟動(dòng)子甲基化檢測以明確散發(fā)病例。同時(shí)補(bǔ)充道：如果該腫瘤檢測確實(shí)存在MMR缺陷，但未能檢測到BRAF突變或是MLH1啟動(dòng)子甲基化，則需行做胚系遺傳檢測以明確胚系突變。如果其他蛋白（如MSH2、MSH6、PMS2）被檢測缺失，則需要行相應(yīng)的胚系遺傳檢測以明確胚系突變。

ASCO在其申明中具體介紹到，對(duì)于MSH2和MSH6表達(dá)缺失的患者，應(yīng)同時(shí)考慮是否存在EPCAM基因的突變或缺失。雖然EPCAM不是DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的一種，但現(xiàn)已在一部分MSH2蛋白缺失，但未檢測到MSH2基因突變的腫瘤中檢測到EPCAM基因的突變?nèi)笔?，EPCAM的3'端的缺失可導(dǎo)致臨近基因MSH2的高甲基化及其他的表觀遺傳學(xué)沉默。這一部分人群約占林奇綜合征患者的6.3%。

對(duì)于林奇綜合征，雖然ASCO認(rèn)同ESMO指南中對(duì)于阿司匹林的預(yù)防性使用。但表示其數(shù)據(jù)僅來源于單個(gè)的臨床試驗(yàn)，支持證據(jù)仍然不足，需慎重考慮。

而對(duì)于攜帶胚系DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變的女性，ESMO指南推薦應(yīng)從30~35歲開始行每年一次的婦科檢查、CA-125，盆腔超聲檢查及子宮內(nèi)膜診刮術(shù)。ASCO的申明中提到除了上述篩查，還應(yīng)關(guān)注一些癥狀（如經(jīng)常性陰道出血）的提示作用，雖然經(jīng)陰道超聲的篩查作用有限，但仍可作為卵巢篩查的一種選擇。但需注意的是，并沒有數(shù)據(jù)支持每年1次的CA125檢查在這類患者的篩查作用。同時(shí)，ASCO認(rèn)同ESMO建議的在此類患者中，對(duì)35歲以上生育后的女性行預(yù)防性子宮、卵巢切除。

關(guān)于經(jīng)典性FAP患者，雖然在ESMO指南中推薦對(duì)APC突變攜帶的患者可從12~14歲起每2年作一次乙狀結(jié)腸鏡篩查，但ASCO聲明中建議應(yīng)從10~11歲就開始篩查，并根據(jù)情況選擇不同篩查間隔。相比乙狀結(jié)腸鏡，ASCO專家更推薦結(jié)腸鏡。

對(duì)于衰減型FAP家族成員，APC突變攜帶者的篩查建議同經(jīng)典性FAP。而對(duì)于無突變攜帶的個(gè)體，建議從19~20歲起，根據(jù)息肉情況選擇2年1次或是更頻繁的篩查密度。對(duì)已行結(jié)直腸切除術(shù)后的患者，ESMO指南對(duì)保留直腸殘端的患者推薦每6~12個(gè)月1次的篩查，對(duì)行回腸回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)后患者，應(yīng)根據(jù)息肉的情況選擇1~5年1次篩查。ASCO專家們對(duì)此則認(rèn)為5年的篩查間隔過大，更推薦根據(jù)個(gè)體息肉的情況，選擇較為積極密切，甚至少于1年1次的篩查間隔。

最后，關(guān)于MUTYH基因的檢測，ESMO指南中推薦對(duì)白種人群優(yōu)先選擇最常見的G396D，Y179C位點(diǎn)的突變檢測，再在檢測出異常后行雜合子的全基因序列檢測。ASCO的專家們?cè)诼暶髦袕?qiáng)調(diào)在非白種人群中建議直接行MUTYH的全基因檢測。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 李宇紅教授述評(píng)：

從上述文章可以看出，歐美在遺傳性結(jié)直腸癌的診治意見中已達(dá)到高度一致，只是在一些細(xì)節(jié)上稍有差異。但問題是中國應(yīng)該采取何種篩查診治策略？目前有關(guān)遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生率、臨床特征、基因改變等數(shù)據(jù)均來自西方國家，中國是否與之相同尚不清楚。但可喜的是，目前國內(nèi)少數(shù)大的腫瘤中心已經(jīng)可以開展遺傳性結(jié)直腸癌胚系突變檢測，如筆者所在的中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院分子診斷科和華大基因聯(lián)合開展的“遺傳性大腸癌14基因突變檢測”項(xiàng)目，基本涵蓋了遺傳性結(jié)直腸癌目前已知的所有基因突變位點(diǎn)檢測。這一檢測項(xiàng)目的開展無疑是中國遺傳性結(jié)直腸癌篩查診斷工作的一大進(jìn)步，其意義將我們過去無法確診的遺傳性結(jié)直腸癌得以明確診斷，并幫助篩查家系成員是否為基因突變的攜帶者。在國外指南中討論的一個(gè)核心問題是，何種篩查策略可以達(dá)到成本效益的最優(yōu)化，即降低成本的同時(shí)又不增加漏診率，這是一件很難兩全其美的事情。在中國，應(yīng)開展大規(guī)模研究，獲得中國遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生率、臨床特征、基因改變等信息，并在此基礎(chǔ)上，結(jié)合中國檢測項(xiàng)目的可靠性、價(jià)格等具體情況，制定出成本效益最優(yōu)化的中國遺傳性結(jié)直腸癌診治意見。