?國(guó)外學(xué)者Solange Peters和Alex A. Adjei近日就晚期非小細(xì)胞肺癌化療周期數(shù)量的問(wèn)題在線發(fā)表了見(jiàn)解。他們指出，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者而言，因尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)明確結(jié)論，所以鉑類為基礎(chǔ)化療方案的最佳周期數(shù)一直懸而未決。雖然目前大多數(shù)指南均推薦給予此類患者最多4~6個(gè)周期鉑類為基礎(chǔ)的化療，但Rossi等現(xiàn)在認(rèn)為，4個(gè)周期的鉑類為基礎(chǔ)化療是晚期NSCLC患者的最佳治療方案。（Nat Rev Clin Oncol, 2014年12月2日在線版）

目前，國(guó)際上所有的治療指南均推薦，4~6個(gè)周期含鉑雙藥系統(tǒng)化療是治療體能狀態(tài)好且無(wú)可識(shí)別分子突變NSCLC患者的一線方案，同時(shí)強(qiáng)調(diào)尚缺乏證據(jù)以明確化療的最佳周期數(shù)。Rossi等最近報(bào)道了關(guān)于此類問(wèn)題的首項(xiàng)薈萃分析。該分析對(duì)比了一線接受3~4個(gè)周期鉑類為基礎(chǔ)化療方案與一線接受6個(gè)周期方案治療患者的總生存數(shù)據(jù)。

在該薈萃分析之前，一些前瞻性臨床研究確實(shí)不足以或不能充分得出如此確切的結(jié)論。因此，該薈萃分析為指導(dǎo)治療和指導(dǎo)未來(lái)臨床研究方案的設(shè)計(jì)提供了重要參考。該薈萃分析自四項(xiàng)含卡鉑或順鉑的方案一線治療晚期NSCLC患者的隨機(jī)對(duì)照研究中入組相關(guān)數(shù)據(jù)，且其劃分的兩個(gè)治療組均有二線治療數(shù)據(jù)可供深入分析。因此，該薈萃分析可解釋兩個(gè)潛在的混雜因素。結(jié)果顯示，在改善OS方面，6個(gè)周期的含鉑化療方案并不優(yōu)于3~4個(gè)周期的治療。探索性亞組分析顯示，性別（男 vs 女）、年齡（>70歲 vs <70歲）、體能狀態(tài)（0~1分 vs 2~3分）和組織病理類型（鱗癌 vs 非鱗癌）各亞組患者間的療效無(wú)差異。對(duì)鉑類化合物的使用情況或化療周期數(shù)（3個(gè) vs 4個(gè)）進(jìn)行的分析也未發(fā)現(xiàn)任何亞組效應(yīng)。

基于三項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，6個(gè)周期方案治療患者的mPFS明顯長(zhǎng)于3~4個(gè)周期方案治療者的，分別為6.09個(gè)月（95%CI：5.82~6.87）和5.33個(gè)月（95%CI：4.90~5.62），HR為0.79（95%CI：0.68~0.90，P=0.0007），但亞組分析仍未顯出存在特殊的獲益因素。除了貧血發(fā)生率略有增高（7.8% vs 2.9%）外，6個(gè)周期方案治療患者其他嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生率均與3~4個(gè)周期治療者相似。尤其值得一提的是，該薈萃分析入組的兩項(xiàng)研究所用順鉑劑量分別為50 mg/m2和70 mg/m2，均低于目前標(biāo)準(zhǔn)方案推薦的75~80 mg/m2，這可能導(dǎo)致低估了觀察到的鉑類所致的累積毒性。

該薈萃分析不但向晚期NSCLC患者接受4個(gè)周期以上鉑類為基礎(chǔ)化療方案的推薦發(fā)出了挑戰(zhàn)，同時(shí)還對(duì)4周期以上化療中可能存在的拒絕繼續(xù)治療的問(wèn)題和所有級(jí)別毒性漏報(bào)的問(wèn)題發(fā)出了挑戰(zhàn)。確實(shí)，按計(jì)劃完成6個(gè)周期化療的患者僅占53%，而完成3~4個(gè)周期化療的患者則占80%。在該薈萃分析顯示，Park等的試驗(yàn)中有68%的患者按計(jì)劃完成了6個(gè)周期順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，其他三項(xiàng)研究中按計(jì)劃完成6個(gè)周期化療的比例分別為31%、54%和59%。與接受4個(gè)周期方案的患者相比，6個(gè)周期化療相關(guān)的各級(jí)別疲勞、食欲不振、口腔炎、肌痛、腎毒性和神經(jīng)毒性的發(fā)生率均增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在2002年，Rosell等對(duì)比了順鉑/紫杉醇方案與卡鉑/紫杉醇方案治療晚期NSCLC患者的療效。兩組患者均允許接受多至10個(gè)周期的化療。雖然有70%的患者能夠接受4個(gè)周期的治療，但兩組實(shí)際只有49%的患者完成了6個(gè)周期的化療。6個(gè)周期化療組中的實(shí)際困難是患者不能按計(jì)劃完成治療（約50%的患者接受了較少周期的治療），這導(dǎo)致兩組患者的生存比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該薈萃分析揭示：必須匯總所有可獲得的數(shù)據(jù)，才有足夠的檢驗(yàn)效能以驗(yàn)證6個(gè)周期化療帶來(lái)的生存益處；但他們失敗了。其實(shí)，該薈萃分析為6個(gè)周期鉑類為基礎(chǔ)化療的可行性及對(duì)其成本效益的分析提供了參考。盡管6個(gè)周期的一線化療可使PFS適度增加，但目前尚未獲得任何可區(qū)分總生存改善方面的數(shù)據(jù)。因此，該薈萃分析的結(jié)果證實(shí)，4個(gè)周期的含鉑雙藥化療是晚期NSCLC患者的最佳選擇。

NSCLC的一線化療策略在過(guò)去十年中發(fā)生了巨大變化。幾十年來(lái)，雖然轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者或乳腺癌患者一直接受維持治療，但肺癌患者的治療在4~6個(gè)周期后總被醫(yī)生中斷，然后就是對(duì)疾病無(wú)進(jìn)展患者的繼以密切隨訪。

在2009年，Soon等報(bào)道了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，共納入13項(xiàng)入組晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，旨在探究“標(biāo)準(zhǔn)治療”后超周期化療的療效。這項(xiàng)分析囊括了臨床設(shè)計(jì)的方方面面（尤其還包括了Rossi等入組的數(shù)據(jù)），此外還納入了維持治療方面的研究。在每項(xiàng)試驗(yàn)中，研究者均觀察到PFS有顯著改善（HR=0.75，95%CI：0.69~0.81；P<0.00001）以及OS接近顯著改善（HR=0.92，95%CI：0.86~0.99；P=0.03），這些數(shù)據(jù)均支持標(biāo)準(zhǔn)治療后繼續(xù)化療。然而，這種超周期化療相關(guān)的毒性事件日漸增多。顯然，Soon等的研究為進(jìn)一步評(píng)價(jià)維持治療提供了由頭，尤其是評(píng)價(jià)低毒性藥物的應(yīng)用。

基于Paramount等的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)多項(xiàng)研究均探究了維持治療的作用。目前，維持治療已成為非鱗癌患者的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)治療。Paramount等的研究表明，4個(gè)周期的順鉑/培美曲塞化療后，培美曲塞單藥維持治療較安慰劑可將患者的總生存期延長(zhǎng)3個(gè)月。值得注意的是，因?yàn)檫@兩組均選擇4個(gè)周期的鉑類/培美曲塞方案化療，Paramount等的研究備受微詞。依據(jù)假設(shè)，僅僅4個(gè)周期的治療并不充分，因此超療程繼續(xù)化療可能導(dǎo)致試驗(yàn)組的總生存率過(guò)高。然而，與上述批評(píng)意見(jiàn)相反的是，Rossi等的研究提示，經(jīng)療效和耐受性方面的評(píng)價(jià)，非鱗癌患者接受4個(gè)周期含鉑雙藥治療為最佳策略，同時(shí)也確證了Paramount等使用4個(gè)周期方案的合理性——即推薦培美曲塞的維持治療方案。

目前，鱗癌患者尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的維持治療方案。Rossi等報(bào)道，根據(jù)耐受性和生存獲益方面的數(shù)據(jù)，4個(gè)周期鉑類為基礎(chǔ)的化療是最佳方案。在這項(xiàng)新證據(jù)的基礎(chǔ)上，4周期鉑類為基礎(chǔ)化療可為未經(jīng)選擇NSCLC患者（鱗癌和非鱗癌）帶來(lái)生存獲益的結(jié)論（似）已牢不可破。