?復(fù)發(fā)的成人急性淋巴細(xì)胞白血病具有高的再誘導(dǎo)死亡率、化療耐藥，以及較差的預(yù)后，中位總生存（OS）<6月，5年OS≤10%。研究者之前報(bào)道過一個(gè)經(jīng)過基因修飾以表達(dá)19-28z嵌合抗原受體（19-28z CAR）的自體T細(xì)胞在CD19表達(dá)的CLL 和ALL患者中具有高抗腫瘤活性（Brentjens R et al.Blood 2011; Davila M et al.Sci Transl Med2014）。因此，研究者繼續(xù)報(bào)道成人復(fù)發(fā)/難治（R/R）ALL Ⅰ期臨床研究 (NCT01044069)的長期隨訪結(jié)果，并分析潛在的治療反應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志和該治療的神經(jīng)毒性。

該研究納入成人R/R B-ALL患者。符合條件的患者接受白細(xì)胞分離術(shù)，采用編碼了由抗CD19的scFv鏈接到CD28和CD3ζ信號域（19-28z）組成的CAR轉(zhuǎn)錄病毒來轉(zhuǎn)染T細(xì)胞。所有患者接受淋巴細(xì)胞去除治療，2天后給予1x106 –3x106/kg的19-28z CAR T細(xì)胞輸注。該項(xiàng)研究的主要目的是評估19-28z CAR T細(xì)胞在ALL患者中的安全性和抗腫瘤活性。在第14-28天通過多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)和深度測序?qū)撬瑁˙M）進(jìn)行治療后微小殘留（MRD）的分析(Adaptive Biotech Corp.)。

結(jié)果：24例患者經(jīng)過治療。中位年齡為56歲（范圍，23-74）。6例（25%）Ph+ B-ALL（2例T315Ⅰ易位），6例（25%）已行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），和11例（46%）在接受19-28z CAR T細(xì)胞治療前已經(jīng)用過至少3線ALL化療方案治療。

   在這24例患者中，22例評價(jià)了療效。在19-28z CAR T細(xì)胞輸注時(shí)，22例患者中的12例有形態(tài)學(xué)上的異常（骨髓6-97%的原始細(xì)胞），其中10例存在MRD。其中20例患者(91%)在19-28z CAR T細(xì)胞治療后獲得完全緩解（CR），并且這其中的18例患者獲得MRD陰性并達(dá)到CR。可以接受移植的13例患者中，10例（77%）在19-28z CAR T細(xì)胞治療后成功進(jìn)行了異基因移植。至2014年7月1日，中位隨訪時(shí)間為7.4個(gè)月，其中13例患者有至少6個(gè)月以上的隨訪。6例患者獲得了超過1年的無病生存。中位總生存時(shí)間為9月。5例患者在隨訪期間復(fù)發(fā)，包括1例CD19陰性的患者復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的患者中有3例再次應(yīng)用了CAR T細(xì)胞治療，其中兩例獲得了二次CR。比較治療后緩解與不緩解的患者，發(fā)現(xiàn)緩解與否與年齡(<60 vs.≥60)，既往是否接受HSCT治療，既往化療線數(shù)，治療前的原始細(xì)胞比例等無相關(guān)性。

   雖然10例有MRD的患者在輸注T細(xì)胞后沒有發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但是13例有形態(tài)學(xué)異常的患者中，輸注T細(xì)胞后有9例發(fā)生了CRS，伴或不伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些癥狀需要IL-6R拮抗劑或皮質(zhì)類固醇干預(yù)。關(guān)于血清細(xì)胞因子的詳細(xì)分析表明，在神經(jīng)毒性出現(xiàn)之前都存在IL-6的峰值（增加22.2至553倍)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究者研究者已經(jīng)發(fā)展成多學(xué)科CRS管理體系，減少高?；颊叩腃RS的嚴(yán)重性，以及改善19-28z CAR T細(xì)胞治療的安全性。

研究結(jié)果顯示：雖然需要更長時(shí)間的隨訪去觀察緩解的持久性，但是它能夠產(chǎn)生MRD陰性的緩解效果，并且治療后有成功的長期結(jié)果，包括序貫異基因造血干細(xì)胞移植治療，沒有增加移植后毒性，這些都非常支持19-28z CAR T細(xì)胞治療在成人B-ALL中的應(yīng)用。血清IL-6水平和神經(jīng)毒性之間的時(shí)間關(guān)系提示，研究者針對IL-6的早期干預(yù)治療可以更有效地改善具有形態(tài)學(xué)異常患者在T細(xì)胞輸注時(shí)的神經(jīng)毒性。這些研究結(jié)果需要系統(tǒng)地評估，并在一個(gè)較大的2期臨床試驗(yàn)中證實(shí)。