?兒童ALL方案比較強(qiáng)調(diào)非細(xì)胞毒化療藥物的累積劑量，特別是門冬酰胺酶（ASN）劑量較高。數(shù)個(gè)兒童方案的研究在成人中已經(jīng)展現(xiàn)了不錯(cuò)的初步療效。

這些研究通常選用長(zhǎng)效培門冬酶（PEG-ASN）的多個(gè)劑量給藥，而非傳統(tǒng)門冬酰胺酶，是因?yàn)榍罢咄ǔＰ枰慕o藥次數(shù)較少、作用時(shí)間較長(zhǎng)，也減輕了免疫原性。有一種理論認(rèn)為ASN的給藥是一個(gè)超敏反應(yīng)，可能會(huì)有癥狀也可能沒(méi)有表現(xiàn)。不管是明顯的還是潛在的超敏反應(yīng)都會(huì)促使ASN抗體（Ab）形成。除了某些嚴(yán)重的、明顯的超敏反應(yīng)外，Ab形成總體上來(lái)說(shuō)可能會(huì)減低PEG-ASN的治療效果，因?yàn)樽钄嗔嗣傅幕钚钥赡苡绊懰幮W(xué)（PD），改變了藥物清除影響藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。在兒童中PEG-ASN Ab已經(jīng)經(jīng)過(guò)詳細(xì)研究，但在成人中還沒(méi)有明確定義。在此研究者報(bào)告了使用兒童ALL方案治療成人時(shí)出現(xiàn)PEG-ASN Ab的頻率和特征。

方案包括6個(gè)按計(jì)劃的靜脈PEG-ASN給藥，其細(xì)節(jié)已經(jīng)報(bào)告過(guò)了（Douer. J Clin Oncol.2014;32:905）。每次PEG-ASN給藥都合并使用氫化可的松預(yù)處理，同時(shí)在PEG-ASN給藥前后至少7天合并使用額外的糖皮質(zhì)激素治療。計(jì)劃在3個(gè)周期采集標(biāo)本：誘導(dǎo)期1（IND1）和延遲再誘導(dǎo)1（DR1）和2。早PEG-ASN給藥前、給藥當(dāng)天、給藥后每周一次采集標(biāo)本。由American International Biotechnology LLC（Richmond, VA）對(duì)血清進(jìn)行分析，定性和定量研究Ab發(fā)生、Ab特異性、PEG-ASN中和狀態(tài)（PD）以及PEG-ASN的活性（PK）。

研究結(jié)果顯示：在51例患者中，43例有可分析數(shù)據(jù)。27例患者檢出Ab。在出現(xiàn)Ab與不出現(xiàn)Ab的16例患者中，年齡、性別、WBC計(jì)數(shù)、免疫表型、費(fèi)城染色體和疾病風(fēng)險(xiǎn)分層等基線臨床特征相似。分析了61次PEG-ASN給藥次數(shù)，34個(gè)劑量（56%）出現(xiàn)了Ab。因?yàn)锳b陽(yáng)性出現(xiàn)療程中斷的有：IND1（25/41,61%），DR1（3/11,27%），DR2（4/7,57%），以及非特異性周期（2/2,100%）。

34個(gè)陽(yáng)性劑量中27例（79%）陽(yáng)性出現(xiàn)在7天內(nèi)，雖然有部分Ab可能要等給藥后3-4周才能檢出。Ab檢出后的持續(xù)時(shí)間各自不同，從數(shù)天都某些案例中的超過(guò)一個(gè)月不等。33例Ab為針對(duì)ASN的，3例為診斷PEG，2例同時(shí)針對(duì)ASN和PEG。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)中和抗體（PD）。34例陽(yáng)性案例中26例在給藥后14天還可以評(píng)估PEG-ASN活性，PK數(shù)據(jù)仍然足夠。在出現(xiàn)Ab的患者中，2/26（8%）出現(xiàn)了藥物清除加快的證據(jù)，給藥后14天PEG-ASN活性低于200mIU/ml。在14天節(jié)點(diǎn)上，無(wú)Ab患者的16例中沒(méi)有一例（0%）出現(xiàn)藥物清除加快的證據(jù)。出現(xiàn)Ab患者平均PEG-ASN劑量低于無(wú)Ab患者（3.4對(duì)4.5）。

在整個(gè)研究中，一共有10例患者（4例紅斑，6例過(guò)敏）、13次給藥（5次紅斑、8次過(guò)敏）出現(xiàn)明顯PEG-ASN超敏反應(yīng)。只有2/34（6%）的Ab出現(xiàn)與同一療程的明顯超敏反應(yīng)直接相關(guān)，32/34次（94%）Ab出現(xiàn)是無(wú)癥狀的。療程中出現(xiàn)明顯PEG-ASN超敏反應(yīng)的其他PEG-ASN給藥（共11例）沒(méi)有評(píng)估Ab，但10/11例或者既往有記載的Ab（8/10），或者在后續(xù)療程中記錄到Ab（2/10）。四例患者出現(xiàn)3/4級(jí)過(guò)敏，3例患者在這之前有過(guò)Ab或低級(jí)別超敏反應(yīng)。共有3例患者因?yàn)檫^(guò)敏停用PEG-ASN。

研究者總結(jié)道：在接受多劑量PEG-ASN給藥的成人ALL患者中，PEG-ASN Ab有以下特點(diǎn)：很常見(jiàn)；通常發(fā)生在第一個(gè)劑量后；大部分發(fā)生在PEG-ASN給藥后7天之內(nèi)，但也有一些案例發(fā)生在給藥后數(shù)周；不影響PD，一般不增加PEG-ASN清除（8%）；通常和超敏反應(yīng)有關(guān)。

總而言之，雖然PEG-ASN Ab在成人ALL患者中可能會(huì)改變酶活性、改變門冬酰胺清除的最佳時(shí)機(jī)、導(dǎo)致一些有癥狀的超敏反應(yīng)，并最終影響治療，可能糖皮質(zhì)激素預(yù)處理也很難完全阻斷Ab形成。

-space?'eN?0P:rgb(0,0,0); font-size:12px; font-family:'方正報(bào)宋_GBK'; " >/或使用酪氨酸激酶抑制劑治療AYA患者中較常檢出的Ph樣疾病，以期進(jìn)一步改善年輕ALL患者的預(yù)后。