?BCL-2在許多血液系統(tǒng)惡性疾患中都有累及，在急性髓系白血?。ˋML）中耐藥性和不良預(yù)后相關(guān)。復(fù)發(fā)/難治性（R/R）AML的患者通常預(yù)后很差，生存很短。ABT-199是一個選擇性、強效、口服的小分子BCL-2抑制劑。ABT-199已經(jīng)證實了其臨床前有效性，抑制AML細胞株和嵌合免疫抑制小鼠中AML患者腫瘤細胞的生長。本研究旨在在高危R/R AML患者和其他不適合化療的患者中評估ABT-199單藥治療。

這個2期開標多中心試驗的主要終點為評估R/R AML和不適合接受強化治療患者的一線治療中ABT-199的初步療效。次要終點包括安全性和藥效學(xué)評估。在第一周（Wk1）第一天接受ABT-199劑量為20 mg的患者中進行了一個劑量提升試驗，每日提升直至第6天最終目標劑量800 mg，以后按此劑量服用。在第一個評估點（第4周末）未達到完全緩解（CR）或是完全緩解但血象未恢復(fù)（CRi）將提升至1200 mg。對所有患者進行安全性評估。不良反應(yīng)（AE）按照NCI-CTCAE 4.0版本報告。使用改良國際AML工作組指南標準評估療效。在Wk6采集標本過24小時評估ABT-199藥代動力學(xué)。

研究結(jié)果顯示：到2014年7月8日為止，入組了32例患者，中位入組時間為81天（13-187天不等）。中位年齡為71歲（19-84歲），16例（50%）為男性。30例（93.8%）患者為R/R疾病。12例（37.5%）存在骨髓增生異常綜合征既往史，2例（6%）存在骨髓增殖性腫瘤既往史。14例（44%）接受了超過3個療程的前驅(qū)化療，22例（69%）接受過一種或兩種低甲基化藥物。異檸檬酸脫氫酶（IDH）1和2突變（mt）分別發(fā)生在2例（6%）和9例（28%）患者中。

另外，6例（19%）患者存在FLT3-ITD mt（其中2例伴有IDH2 mt）。最常見治療相關(guān)AE（發(fā)生率≥25%）為惡心（14/32，44%），腹瀉（12/32,38%），乏力（9/32,28%），中性粒細胞減少和嘔吐（均為8/32,25%）。3/4級AE（≥3例患者）主要為粒缺伴發(fā)熱（8/32,25%），貧血和肺炎（均為3/32,9%）。沒有臨床或?qū)嶒炇业哪[瘤溶解綜合征征象。沒有導(dǎo)致死亡的AE。

基線時中位骨髓幼稚細胞計數(shù)為50%（5%-97%,25例）。28例患者在第一次復(fù)查時可評估，其中位骨髓幼稚細胞計數(shù)為21%（1-87.5%，25例；1例為增生低下，1例為血稀，1例為臨床進展），較之基線值由36%。一例患者達到CR（3%），4例患者（12.5%）在第一次復(fù)查時達到CRi。

在4例CRi的患者中，1例在Wk20時達到CR。在CR/CRi的患者中，3例為IDH mt，兩例IDH2 mt的患者流式細胞學(xué)證實為MRD陰性。另一例IDH1 mt患者MRD陽性。另外3例IDH mt患者也表現(xiàn)出一定抗白血病活性，但因為血液學(xué)未恢復(fù)不能達到IWG療效標準。32例中6例（19%）患者在第一次復(fù)查時骨髓幼稚細胞比例至少下降50%。10例在第一次復(fù)查前疾病進展。2例IDH2合并FLT3 mt的患者沒有出現(xiàn)抗白血病活性。

總體緩解率（IWG療效標準的CR/CRi）為15.5%（5/32）。所有3例IDH mt患者都在Wk12前復(fù)發(fā)。兩例IDH野生型（WT）的患者仍在CR/CRi，另外2位IDH WT患者持續(xù)有血液學(xué)改善，但沒有IWG療效標準。15例800 mg劑量患者在Wk6的平均（CV%）ABT-199峰濃度和AUC24分別為3.62（49）ug/ml和56.7（73）ugh/ml，和在淋巴系統(tǒng)腫瘤患者中所見相當。

研究者總結(jié)道：這些初步結(jié)果顯示ABT-199作為單藥，在預(yù)后極差的R/R AML患者中具有值得一試的臨床活性，其中伴有IDH mt的患者尤其敏感。ABT-199單藥治療顯示了可接受的安全性。在沒有太多選擇的R/R AML患者中ABT-199具有不錯的臨床活性。這個藥物眼下在AML中研究和評估都很活躍。