?美國(guó)紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心Mark Kris教授和瑞典癌癥研究所Howard West教授對(duì)2014年肺癌領(lǐng)域重大進(jìn)展進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)和解析。

肺癌篩查有草案

Kris表示，2014年取得的最新進(jìn)展應(yīng)屬醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）出臺(tái)的決議草案。CMS將覆蓋55~74歲無(wú)癥狀、至少有30包/年吸煙史的人群行低劑量CT篩查費(fèi)用。該決定適用于目前吸煙者及戒煙不足15年的人群。

預(yù)計(jì)有800萬(wàn)符合年齡和吸煙狀況的美國(guó)人會(huì)獲益，低劑量CT篩查將會(huì)挽救20 000多人的生命。這是很好的拯救死于肺癌的生命的機(jī)會(huì)，應(yīng)為所有能從篩查中獲益的人提供篩查機(jī)會(huì)。

2011年，由國(guó)家肺篩查試驗(yàn)(NLST)一項(xiàng)研究顯示：符合以上條件的人群接受低劑量CT篩查后，較單純接受胸部X線檢查者死于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)低20%多。

新的EGFR抑制劑涌現(xiàn)

2014年肺癌進(jìn)展的另一個(gè)亮點(diǎn)是：對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥肺癌患者的新藥物的研發(fā)。最常見(jiàn)的對(duì)EGFR抑制劑的耐藥是由T790突變引起。已有3種試驗(yàn)藥在突變患者身上證實(shí)有巨大希望：Rociletinib（克洛維斯腫瘤公司）、AZD9291（阿斯利康）和HM61713（韓國(guó)韓美公司）。

West表示，Rociletinib和AZD9291已進(jìn)入FDA審批快速通道，有望在未來(lái)2年內(nèi)可在臨床使用。

近100%的患者會(huì)對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥，60%的患者出現(xiàn)T790突變，所以對(duì)2/3的患者來(lái)說(shuō)，這些治療方案都是非常有吸引力的選擇。這些藥物的緩解率在50%以上，疾病控制率約90%，其中許多患者在中位10~12個(gè)月疾病不會(huì)進(jìn)展。

AZD9291和Rociletinib耐受性都很好，皮疹和腹瀉較厄洛替尼（Tarceva，基因泰克）或阿法替尼（Gilotrif，德國(guó)勃林格殷格翰）少。若獲得批準(zhǔn)，新藥物將刺激對(duì)EGFR抑制劑治療進(jìn)展患者的再次活檢。

West還指出，由于缺乏明確的研究數(shù)據(jù)，對(duì)于進(jìn)展的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，許多臨床醫(yī)生繼續(xù)采用EGFR抑制劑厄洛替尼治療。然而，2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上報(bào)告的MPRESS試驗(yàn)結(jié)果顯示：疾病進(jìn)展后繼續(xù)采用吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）治療沒(méi)有任何價(jià)值。盡管該研究用的是吉非替尼，不是厄洛替尼，但這是目前我們能得到的最明確的研究結(jié)果，支持當(dāng)前許多肺癌專家們做法是有問(wèn)題的，疾病進(jìn)展后其實(shí)就不應(yīng)該再繼續(xù)EGFR抑制劑治療了。

另一項(xiàng)關(guān)于EGFR抑制劑的研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)顯示輔助厄洛替尼治療可改善可切除早期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的轉(zhuǎn)歸。另一項(xiàng)分析研究顯示：對(duì)EGFR抑制劑治療的療效不僅根據(jù)EGFR突變情況也可參考突變特定類型。對(duì)兩項(xiàng)注冊(cè)研究的分析顯示，EGFR 19外顯子缺失患者接受阿法替尼治療的生存明顯較化療好，阿法替尼療效在21外顯子L858R突變患者中的療效則不太明顯。研究者認(rèn)為未來(lái)應(yīng)對(duì)這兩類患者區(qū)分開(kāi)來(lái)進(jìn)行研究。

EGFR突變類型對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，也在另一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中得到證實(shí)。該試驗(yàn)探討EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者貝伐珠單抗（阿瓦斯丁，基因泰克）聯(lián)合厄洛替尼治療的療效。

EGFR 19外顯子缺失患者中，貝伐珠單抗+厄洛替尼組和厄洛替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為18.0個(gè)月和10.3個(gè)月；L858R突變患者中，貝伐珠單抗+厄洛替尼組和厄洛替尼組的中位PFS分別為13.9個(gè)月和7.1個(gè)月。

這就意味著，EGFR突變患者可獲得更好的療效，不同機(jī)制的靶向藥物可聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑奪人眼

在2014年，研究者繼續(xù)進(jìn)行程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）和PDL-1治療抗體藥物的研發(fā)，包括AMP-224（Amplimmune）、BMS-936559（百時(shí)美施貴寶）、MEDI4736（阿斯利康）、Nivolumab（Opdivo，百時(shí)美施貴寶）、Pembrolizumab（Keytruda，默克公司）及Pidilizumab（Cure Tech）。所有這些藥物已證實(shí)會(huì)為肺癌患者帶來(lái)獲益，正在努力申請(qǐng)批準(zhǔn)上市。

盡管這些藥物只對(duì)少數(shù)患者產(chǎn)生療效，但其中一些患者的療效明顯且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。20%的患有長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的療效，研究者也都好奇是否這些療效是永久的。PD-1抑制劑耐受性良好，可單藥或聯(lián)合化療或靶向藥物應(yīng)用。這些藥物雖尚未獲批用于治療肺癌，但越來(lái)越多的試驗(yàn)結(jié)果彰顯其勢(shì)頭之猛。

第二代ALK抑制劑有進(jìn)展

用于靶向治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性肺癌的藥物已取得進(jìn)展。約3%~5%的NSCLC患者的ALK基因進(jìn)行重排，還有與ALK結(jié)構(gòu)相關(guān)的受體酪氨酸激酶ROS1重排。 

在ESMO大會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療，與培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑相比，克唑替尼（Xalkori，輝瑞制藥）治療有4個(gè)月的PFS優(yōu)勢(shì)?？诉蛱婺岷芸赡艹蔀橐痪€治療備選方案。

2014年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第二代ALK靶向藥物-色瑞替尼（Ceritinib，Zykadia，諾華制藥）用于治療ALK陽(yáng)性、疾病進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒退幍霓D(zhuǎn)移性NSCLC患者。其他兩種二代ALK-靶向藥物Alectinib（羅氏）和AP26113（阿瑞雅德）也將進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)階段。

現(xiàn)在ALK陽(yáng)性肺癌患者有越來(lái)越多吸引人的藥物。還有一些正在研發(fā)的二代ALK抑制劑藥物如Alectinib，這些藥物活性較高，且毒性更易耐受。所有二代ALK抑制劑藥物都對(duì)腦轉(zhuǎn)移有較高活性，這是克唑替尼沒(méi)做到的。

這是靶向治療的時(shí)代

2014年的肺癌領(lǐng)域進(jìn)展提示，靶向治療的時(shí)代已經(jīng)。研究者每年都會(huì)發(fā)現(xiàn)更多致癌驅(qū)動(dòng)基因，為患者提供更多靶向治療機(jī)會(huì)。一項(xiàng)肺癌突變研究檢測(cè)了1000例腫瘤的10個(gè)致癌驅(qū)動(dòng)基因。發(fā)現(xiàn)64%的肺腺癌有驅(qū)動(dòng)基因突變，基因突變的聯(lián)合檢測(cè)有助于醫(yī)生選擇治療方案。在檢測(cè)的腫瘤中，25%有KRAS突變，17%有EGFR激活突變，8%有ALK重排，4%有其他EGFR基因改變，3%有ERBB2突變，2%有BRAF突變，不足1%有PIK3CA、MET擴(kuò)增、NRAS或MEK1等基因異常。接受相應(yīng)的靶向治療的患者的生存期更長(zhǎng)，聯(lián)合基因表達(dá)譜檢測(cè)越來(lái)越成為常規(guī)治療的一部分

（編譯 穆曉）