鑒于目前兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治愈率接近85%，有必要考慮如何減少治療毒性包括長春新堿治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變以提高生活質(zhì)量。最近美國兒童腫瘤協(xié)作組報告了一項研究結(jié)果，該研究目的是鑒定兒童急淋患者遺傳種系變異與長春新堿誘發(fā)周圍神經(jīng)病變的關(guān)系。

該研究選擇兩個兒童急淋前瞻性臨床試驗任一研究中接受長春新堿36~39個劑量治療的患者進行基因組關(guān)聯(lián)性研究，共321例有可用DNA的患者做了全基因組單個核苷酸多態(tài)性分析(SNP)和長春新堿誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變評估：222例(中位年齡6歲，范圍0.1~18.8)于1994~1998年加入St Jude兒童醫(yī)院方案Total ⅧB，并在2001年1月以來接受毒性作用隨訪。99例(中位年齡11.4歲，范圍3-23.8)2007~2010年入組COG方案AALL0433，2011年5月以來接受毒性作用隨訪。人白血病細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞神經(jīng)原細(xì)胞用于評估CEP72低表達(dá)對長春新堿敏感性的影響。

長春新堿的治療劑量是1.5或2.0mg/m2。長春新堿誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變評估按照NCI標(biāo)準(zhǔn)分為輕度(1級)、中度(2級)、重度/致殘(3級)、或致命(4級)。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在持續(xù)治療過程中St Jude 組有28.8%的患者(64/222例)發(fā)生2~4級長春新堿誘發(fā)的神經(jīng)病變，而COG組有22.2%患者(22/99例)發(fā)生神經(jīng)病變。CEP72啟動子區(qū)的一個SNP與長春新堿神經(jīng)病變顯著關(guān)聯(lián)(薈萃分析P=6.3×10-9)，該基因編碼涉及微管形成的中心體蛋白。該SNP等位基因頻率較小，為37%(235/642例)，在321例患者中有50例純合子(16%, 95%CI 11.6%-19.5%)為高危等位基因(TT at rs924607)。在高危CEP72基因型(TT at rs924607)患者中，28/50例(56%, 95%CI 41.2%~70.0%)發(fā)生至少1次2~4級神經(jīng)病變，明顯高于CEP72 CC 或 CT基因型患者(58/271例患者(21.4%, 95%CI 16.9%~26.7%], P=2.4×10-6)，純合子TT基因型神經(jīng)病變嚴(yán)重程度也顯著高于CC或CT基因型(Poisson回歸分析為2.4倍, P<0.0001)，神經(jīng)病變平均分級高2.7倍(t檢驗，1.23 vs 0.45, P=0.004)。在人神經(jīng)原和白血病細(xì)胞減少CEP72表達(dá)可增加對長春新堿的敏感性。

在這項初步的兒童急淋研究中，CEP72啟動子區(qū)遺傳多態(tài)性與長春新堿相關(guān)周圍神經(jīng)病變風(fēng)險增高和嚴(yán)重程度相關(guān)，如果在其他群體能夠得到重復(fù)結(jié)果，則對這一廣泛使用的抗腫瘤藥物提供安全用藥的基礎(chǔ)。

(編譯 王婷 審校 常乃柏)