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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

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兒童急性淋巴細(xì)胞白血病先天遺傳變異與長(zhǎng)春新堿相關(guān)周圍神經(jīng)病變關(guān)聯(lián)性

發(fā)表時(shí)間:2015-03-30

    鑒于目前兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治愈率接近85%,有必要考慮如何減少治療毒性包括長(zhǎng)春新堿治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變以提高生活質(zhì)量。最近美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組報(bào)告了一項(xiàng)研究結(jié)果,該研究目的是鑒定兒童急淋患者遺傳種系變異與長(zhǎng)春新堿誘發(fā)周圍神經(jīng)病變的關(guān)系。

    該研究選擇兩個(gè)兒童急淋前瞻性臨床試驗(yàn)任一研究中接受長(zhǎng)春新堿36~39個(gè)劑量治療的患者進(jìn)行基因組關(guān)聯(lián)性研究,共321例有可用DNA的患者做了全基因組單個(gè)核苷酸多態(tài)性分析(SNP)和長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)估:222例(中位年齡6歲,范圍0.1~18.8)于1994~1998年加入St Jude兒童醫(yī)院方案Total ⅧB(niǎo),并在2001年1月以來(lái)接受毒性作用隨訪。99例(中位年齡11.4歲,范圍3-23.8)2007~2010年入組COG方案AALL0433,2011年5月以來(lái)接受毒性作用隨訪。人白血病細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞神經(jīng)原細(xì)胞用于評(píng)估CEP72低表達(dá)對(duì)長(zhǎng)春新堿敏感性的影響。

    長(zhǎng)春新堿的治療劑量是1.5或2.0mg/m2。長(zhǎng)春新堿誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)估按照NCI標(biāo)準(zhǔn)分為輕度(1級(jí))、中度(2級(jí))、重度/致殘(3級(jí))、或致命(4級(jí))。

    研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在持續(xù)治療過(guò)程中St Jude 組有28.8%的患者(64/222例)發(fā)生2~4級(jí)長(zhǎng)春新堿誘發(fā)的神經(jīng)病變,而COG組有22.2%患者(22/99例)發(fā)生神經(jīng)病變。CEP72啟動(dòng)子區(qū)的一個(gè)SNP與長(zhǎng)春新堿神經(jīng)病變顯著關(guān)聯(lián)(薈萃分析P=6.3×10-9),該基因編碼涉及微管形成的中心體蛋白。該SNP等位基因頻率較小,為37%(235/642例),在321例患者中有50例純合子(16%, 95%CI 11.6%-19.5%)為高危等位基因(TT at rs924607)。在高危CEP72基因型(TT at rs924607)患者中,28/50例(56%, 95%CI 41.2%~70.0%)發(fā)生至少1次2~4級(jí)神經(jīng)病變,明顯高于CEP72 CC 或 CT基因型患者(58/271例患者(21.4%, 95%CI 16.9%~26.7%], P=2.4×10-6),純合子TT基因型神經(jīng)病變嚴(yán)重程度也顯著高于CC或CT基因型(Poisson回歸分析為2.4倍, P<0.0001),神經(jīng)病變平均分級(jí)高2.7倍(t檢驗(yàn),1.23 vs 0.45, P=0.004)。在人神經(jīng)原和白血病細(xì)胞減少CEP72表達(dá)可增加對(duì)長(zhǎng)春新堿的敏感性。

    在這項(xiàng)初步的兒童急淋研究中,CEP72啟動(dòng)子區(qū)遺傳多態(tài)性與長(zhǎng)春新堿相關(guān)周圍神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增高和嚴(yán)重程度相關(guān),如果在其他群體能夠得到重復(fù)結(jié)果,則對(duì)這一廣泛使用的抗腫瘤藥物提供安全用藥的基礎(chǔ)。

    (編譯 王婷 審校 常乃柏)