近日，美國(guó)聯(lián)合治療公司（United Therapeutics）的一種新藥Dinutuximab（Unituxin）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療高危成神經(jīng)細(xì)胞瘤。該藥物聯(lián)合其他治療可延長(zhǎng)高危成神經(jīng)細(xì)胞瘤患兒的生存，F(xiàn)DA認(rèn)為該藥物提供了一種臨床治療選擇，同時(shí)滿足了該病種迫切的治療需求。（自FDA網(wǎng)）

FDA授予了Dinutuximab優(yōu)先審批孤兒藥資格，同時(shí)還向該公司授予了一項(xiàng)罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券，它可授予以后不符合優(yōu)先審評(píng)的一款藥物申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)（這是FDA自發(fā)起罕見兒科疾病審評(píng)券項(xiàng)目以來發(fā)布的第二個(gè)罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)）。FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心、血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品辦公室主任Richard Pazdur醫(yī)生強(qiáng)調(diào)該藥是第一個(gè)獲批專門用于高危成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者治療的藥物。

Dinutuximab是一種嵌合單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)為成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞表面的糖脂GD2，可誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。該產(chǎn)品被批準(zhǔn)用作綜合治療的一部分，包括手術(shù)、化療及放射治療，適用于接受一線多藥物、綜合治療的患者。

聯(lián)合治療公司Roger Jeffs認(rèn)為Dinutuximab成為首個(gè)獲批治療小兒高危成神經(jīng)細(xì)胞瘤的藥物是美國(guó)國(guó)家癌癥中心（NCI）、兒童腫瘤學(xué)組織（COG）和聯(lián)合治療公司的合作努力的成果。NCI癌癥治療評(píng)估項(xiàng)目的Malcolm Smith認(rèn)為成神經(jīng)細(xì)胞瘤患兒將受益于這項(xiàng)合作成果，而Dinutuximab的藥物開發(fā)途徑將為今后開發(fā)其他兒科癌癥治療新藥提供借鑒。加州大學(xué)注冊(cè)研究的首席研究員Alice Yu也認(rèn)此不僅是第一個(gè)成功的靶向非蛋白抗原的免疫治療藥物，而且也是第一個(gè)由研究者實(shí)施、NCI支持的通過Ⅲ期臨床研究進(jìn)行探索性新藥申請(qǐng)的產(chǎn)物。

成神經(jīng)細(xì)胞瘤是未成熟神經(jīng)細(xì)胞演變成的一種罕見腫瘤，通常始發(fā)于腎上腺，也可能發(fā)生于腹部、胸部或臨近脊柱的神經(jīng)組織，常見于小于5歲的兒童。 約一半的成神經(jīng)細(xì)胞瘤病例被診斷為高危病例，即使給予積極治療，該類患者長(zhǎng)期生存的可能也僅有40%～50%。

據(jù)NCI統(tǒng)計(jì)，成神經(jīng)細(xì)胞瘤在兒童中的發(fā)病率為1/10萬，在男孩中相對(duì)常見。美國(guó)每年有新確診成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者650～700例。  

Dinutuximab的獲批源于一項(xiàng)納入226例高危成神經(jīng)細(xì)胞瘤兒童患者的多中心、開放的隨機(jī)臨床研究（由COG指導(dǎo)的ANBL0032試驗(yàn)）?；颊吣挲g從11個(gè)月至15歲（中位年齡3.8歲），這些患者已接受過強(qiáng)化治療，并治療至少達(dá)到部分緩解，治療手段包括多藥化療、手術(shù)加鞏固化療，以及隨后的骨髓移植支持和放射治療。強(qiáng)化治療后，患者被隨機(jī)分配分別接受口服維甲酸藥物、異維A酸（RA）、或RA加新藥Dinutuximab及白介素-2和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)用（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子被認(rèn)為可通過刺激免疫系統(tǒng)來增強(qiáng)Dinutuximab的活性）。

該研究主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無事件生存（EFS），該指標(biāo)定義為從隨機(jī)化至復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、繼發(fā)惡性腫瘤、或死亡的時(shí)間，此外該研究還評(píng)價(jià)了總生存（OS）情況。治療后3年，Dinutuximab聯(lián)合用藥組中63%的患者存活和無腫瘤生長(zhǎng)或復(fù)發(fā)，異維甲酸組為46%。在最新的生存分析中，Dinutuximab聯(lián)合用藥組存活比例為73%，單藥異維甲酸組為58%。聯(lián)合治療公司強(qiáng)調(diào)，在最近的生存分析時(shí)間點(diǎn)，雖然兩組的中位生存期皆未達(dá)到，但兩組已有生存差異（HR=0.58，95%CI 0.37～0.91）。第七次中期分析觀察到聯(lián)合治療組EFS獲益（HR=0.57，95%CI 0.37～0.89），單用異維A酸組的剩余4例患者交叉至聯(lián)合治療組，聯(lián)合治療組的中位EFS未達(dá)到，單藥組的中位EFS為1.9年。

Dinutuximab的藥品標(biāo)簽中附有黑框警告，提示患者和衛(wèi)生保健人員該藥物會(huì)刺激神經(jīng)細(xì)胞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛并需要使用靜脈麻醉藥品治療。Dinutuximab還可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷和危及生命的注射反應(yīng)，包括上呼吸道腫脹、呼吸困難、低血壓。Dinutuximab的其他嚴(yán)重副作用包括感染、眼科問題、電解質(zhì)異常和骨髓抑制。Dinutuximab最常見的副作用包括嚴(yán)重疼痛、發(fā)熱、低血小板計(jì)數(shù)、輸注反應(yīng)、低血壓、低鈉血癥、肝酶升高、貧血、嘔吐、腹瀉、低鉀血癥、毛細(xì)血管滲漏綜合征、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少、蕁麻疹和低鈣血癥。該藥的推薦劑量是17.5 mg/m2/d，靜脈輸注10～20小時(shí)，連續(xù)4天，最多5個(gè)療程。Dinutuximab給藥前、期間和完成后2小時(shí)靜脈給予阿片類藥物以緩解神經(jīng)性疼痛；同時(shí)需要靜脈水化和抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、退燒藥等。

（編譯 唐菲 審校 盧鈾）