近日，美國聯合治療公司（United Therapeutics）的一種新藥Dinutuximab（Unituxin）被美國FDA批準用于治療高危成神經細胞瘤。該藥物聯合其他治療可延長高危成神經細胞瘤患兒的生存，FDA認為該藥物提供了一種臨床治療選擇，同時滿足了該病種迫切的治療需求。（自FDA網）

FDA授予了Dinutuximab優(yōu)先審批孤兒藥資格，同時還向該公司授予了一項罕見兒科疾病優(yōu)先審評券，它可授予以后不符合優(yōu)先審評的一款藥物申請優(yōu)先審評（這是FDA自發(fā)起罕見兒科疾病審評券項目以來發(fā)布的第二個罕見兒科疾病優(yōu)先審評）。FDA藥物評價和研究中心、血液學和腫瘤產品辦公室主任Richard Pazdur醫(yī)生強調該藥是第一個獲批專門用于高危成神經細胞瘤患者治療的藥物。

Dinutuximab是一種嵌合單克隆抗體，其作用靶點為成神經細胞瘤細胞表面的糖脂GD2，可誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用。該產品被批準用作綜合治療的一部分，包括手術、化療及放射治療，適用于接受一線多藥物、綜合治療的患者。

聯合治療公司Roger Jeffs認為Dinutuximab成為首個獲批治療小兒高危成神經細胞瘤的藥物是美國國家癌癥中心（NCI）、兒童腫瘤學組織（COG）和聯合治療公司的合作努力的成果。NCI癌癥治療評估項目的Malcolm Smith認為成神經細胞瘤患兒將受益于這項合作成果，而Dinutuximab的藥物開發(fā)途徑將為今后開發(fā)其他兒科癌癥治療新藥提供借鑒。加州大學注冊研究的首席研究員Alice Yu也認此不僅是第一個成功的靶向非蛋白抗原的免疫治療藥物，而且也是第一個由研究者實施、NCI支持的通過Ⅲ期臨床研究進行探索性新藥申請的產物。

成神經細胞瘤是未成熟神經細胞演變成的一種罕見腫瘤，通常始發(fā)于腎上腺，也可能發(fā)生于腹部、胸部或臨近脊柱的神經組織，常見于小于5歲的兒童。 約一半的成神經細胞瘤病例被診斷為高危病例，即使給予積極治療，該類患者長期生存的可能也僅有40%～50%。

據NCI統(tǒng)計，成神經細胞瘤在兒童中的發(fā)病率為1/10萬，在男孩中相對常見。美國每年有新確診成神經細胞瘤患者650～700例。  

Dinutuximab的獲批源于一項納入226例高危成神經細胞瘤兒童患者的多中心、開放的隨機臨床研究（由COG指導的ANBL0032試驗）?；颊吣挲g從11個月至15歲（中位年齡3.8歲），這些患者已接受過強化治療，并治療至少達到部分緩解，治療手段包括多藥化療、手術加鞏固化療，以及隨后的骨髓移植支持和放射治療。強化治療后，患者被隨機分配分別接受口服維甲酸藥物、異維A酸（RA）、或RA加新藥Dinutuximab及白介素-2和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯用（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子被認為可通過刺激免疫系統(tǒng)來增強Dinutuximab的活性）。

該研究主要研究終點是研究者評估的無事件生存（EFS），該指標定義為從隨機化至復發(fā)、疾病進展、繼發(fā)惡性腫瘤、或死亡的時間，此外該研究還評價了總生存（OS）情況。治療后3年，Dinutuximab聯合用藥組中63%的患者存活和無腫瘤生長或復發(fā)，異維甲酸組為46%。在最新的生存分析中，Dinutuximab聯合用藥組存活比例為73%，單藥異維甲酸組為58%。聯合治療公司強調，在最近的生存分析時間點，雖然兩組的中位生存期皆未達到，但兩組已有生存差異（HR=0.58，95%CI 0.37～0.91）。第七次中期分析觀察到聯合治療組EFS獲益（HR=0.57，95%CI 0.37～0.89），單用異維A酸組的剩余4例患者交叉至聯合治療組，聯合治療組的中位EFS未達到，單藥組的中位EFS為1.9年。

Dinutuximab的藥品標簽中附有黑框警告，提示患者和衛(wèi)生保健人員該藥物會刺激神經細胞，從而導致嚴重疼痛并需要使用靜脈麻醉藥品治療。Dinutuximab還可能會導致神經損傷和危及生命的注射反應，包括上呼吸道腫脹、呼吸困難、低血壓。Dinutuximab的其他嚴重副作用包括感染、眼科問題、電解質異常和骨髓抑制。Dinutuximab最常見的副作用包括嚴重疼痛、發(fā)熱、低血小板計數、輸注反應、低血壓、低鈉血癥、肝酶升高、貧血、嘔吐、腹瀉、低鉀血癥、毛細血管滲漏綜合征、中性粒細胞減少和淋巴細胞減少、蕁麻疹和低鈣血癥。該藥的推薦劑量是17.5 mg/m2/d，靜脈輸注10～20小時，連續(xù)4天，最多5個療程。Dinutuximab給藥前、期間和完成后2小時靜脈給予阿片類藥物以緩解神經性疼痛；同時需要靜脈水化和抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、退燒藥等。

（編譯 唐菲 審校 盧鈾）