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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

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第87屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)進(jìn)展解讀——分化與綜合 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科
苗儒林 季加孚

發(fā)表時(shí)間:2015-05-07

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    2015年3月4日-6日,第87屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)在具有“國(guó)際和平文化都市”之稱的日本廣島召開。本屆會(huì)議著眼胃癌診療的分化與整合,從胃癌診療的各方面進(jìn)行深入探討,并對(duì)部分在日本開展的針對(duì)胃癌的臨床研究進(jìn)度及結(jié)果進(jìn)行匯報(bào),對(duì)日本乃至世界胃癌的診療發(fā)展具有重要意義。

    本屆會(huì)議的一個(gè)重點(diǎn)是日本諸多胃癌相關(guān)臨床研究結(jié)果的公布。其中,最重要的是日本多中心Ⅲ期RCT研究JCOG0110研究最終生存分析結(jié)果的公布。來自日本癌癥研究有明醫(yī)院的佐野武教授匯報(bào)了該研究的結(jié)果。該研究由來自日本36家醫(yī)院完成病例入組,研究目的在于探索胃上部T2-4期進(jìn)展期癌未侵犯食道且腫瘤位于非大彎側(cè)時(shí)進(jìn)行預(yù)防性脾切除的意義?;颊呷虢M條件包括(1)腫瘤位于胃上部;(2)分期為進(jìn)展期胃癌;(3)患者年齡20-75歲;(4)腫瘤未侵犯食道;(5)腫瘤位于非大彎側(cè);(6)淋巴結(jié)分期N0-2;(7)腹腔游離細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為CY0。入組患者術(shù)中進(jìn)行隨機(jī),分別接受全胃切除+脾切除術(shù)及保留脾臟的全胃切除術(shù)。該研究主要研究終點(diǎn)為患者的總生存期,次要研究終點(diǎn)包括無復(fù)發(fā)生存期、術(shù)中并發(fā)癥率、術(shù)后并發(fā)癥率、術(shù)后遲發(fā)并發(fā)癥率、手術(shù)時(shí)間及手術(shù)出血量。研究計(jì)劃5年內(nèi)入組病例500例。從2002年起,該研究開始入組,到2006年7月,由于ACTS-GC結(jié)果的公布,JCOCG0110暫停病例入組,截至此時(shí),共入組病例319例,完成預(yù)定入組的64%。之后研究組對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行第1次中期分期,并對(duì)研究方案進(jìn)行調(diào)整,患者術(shù)后根據(jù)病理分期予以S-1單藥輔助化療。2007年8月,研究重新啟動(dòng)病例入組,至2009年9月,完成所有505例病例入組,研究進(jìn)入隨訪階段,其中脾切除組254例,保留脾臟組251例。2009年12月及2011年9月,研究組分別進(jìn)行了2次中期數(shù)據(jù)分析,2014年7月,對(duì)主要研究終點(diǎn)開始進(jìn)行最終數(shù)據(jù)分析。2010年美國(guó)ASCO會(huì)議上,佐野武教授對(duì)該研究的手術(shù)相關(guān)情況進(jìn)行了匯報(bào)。脾切除及保留脾臟的病人中,術(shù)后并發(fā)癥率分別為30.3%及16.7%(P<0.001),中位手術(shù)時(shí)間分別為231分鐘及224分鐘(P=0.525),中位手術(shù)出血量分別為390.5 ml和315 ml(P=0.02)。術(shù)后并發(fā)癥方面,主要存在差異的并發(fā)癥包括胰瘺(12.6% vs. 2.4%)、腹腔膿腫(7.9% vs. 4.0%)及腸梗阻(2.4% vs.0.4%)。另外,兩組間二次手術(shù)率分別為1.2%和1.6%,術(shù)后在院死亡率分別為0.4%和0.8%。術(shù)后中位淋巴結(jié)清掃術(shù)后分別為64枚和59枚。在最終生存分析中,脾切除與否患者總生存期HR=0.88,非劣性P=0.025,無復(fù)發(fā)生存期HR=0.87,95%CI 0.65-1.17。術(shù)后除此復(fù)發(fā)患者在兩組中分別有74例和63例,其中最常見的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)(24例 vs.27例)、肝臟(19例 vs.20例)、腹膜(29例 vs.15例)及遠(yuǎn)隔部位(8例 vs.9例)。亞組分析中,腫瘤位于M及L以及病理分期為ⅡI期患者傾向于保留脾臟,HR及95%CI分別為0.27(0.10-0.74)及0.48(0.27-0.86),其余各臨床病理因素之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究結(jié)果提示對(duì)于未侵犯大彎側(cè)的胃上部癌且臨床判斷無脾門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行全胃切除術(shù)并保留脾臟患者預(yù)后不劣于切除脾臟患者。相信在不久的將來,該研究的結(jié)果就會(huì)正式發(fā)表,為我們帶來更為詳盡的數(shù)據(jù),為胃癌脾臟的保留與否提供詳實(shí)的證據(jù)。

    另一項(xiàng)重要研究結(jié)果的公布是JCOG0405研究結(jié)果的報(bào)告以及JCOG0001和JCOG0405兩項(xiàng)研究的整合分析。JCOG0405研究目的在于評(píng)價(jià)淋巴結(jié)高度轉(zhuǎn)移、根治手術(shù)困難的胃癌患者行術(shù)前新輔助化療后手術(shù)切除的有效性及安全性。研究入組條件包括術(shù)前CT評(píng)價(jià)存在大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹腔動(dòng)脈周圍大塊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(bulky N2)的胃癌患者,無腹腔及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,年齡<75歲,一般狀態(tài)評(píng)分0-1分。研究方案中術(shù)前新輔助化療采用S-1+CDDP方案進(jìn)行2周期,化療結(jié)束后患者接受胃癌擴(kuò)大根治術(shù)并清掃大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)。該研究主要研究終點(diǎn)是患者手術(shù)的根治切除率,次要研究終點(diǎn)包括3年生存率、5年生存率、治療完成了、術(shù)前化療評(píng)效有效率及不良事件。該研究自2005年開始病例入組,至2007年完成入組患者53例,病例入組后隨訪5年為止。研究結(jié)果提示所有患者手術(shù)根治切除率82.35%,截止2012年10月最終結(jié)果分析,患者3年總生存率及無復(fù)發(fā)生存率分別為59%及50%,5年總生存率及無復(fù)發(fā)生存率分別為53%及50%。該研究結(jié)果2014年發(fā)表于British Journal of Surgery。研究結(jié)論提示對(duì)于存在廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌患者,術(shù)前S-1聯(lián)合順鉑方案化療后接受根治手術(shù)聯(lián)合主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃對(duì)于部分患者安全有效。而日本早年完成的JCOG0001研究研究方案與JCOG0405研究類似,而術(shù)前化療方案采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案,該研究手術(shù)根治率為65.5%,3年總生存率為27.0%。由于這兩項(xiàng)研究入組人群和研究方案的一致性,日本學(xué)者進(jìn)行了JCOG1012-A研究,即將JCOG0001及JCOG0405兩項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行整合分析,以期得到更確實(shí)的證據(jù)。研究結(jié)果提示,患者總生存的獨(dú)立相關(guān)因素包括所參與的研究(即術(shù)前化療方案)、性別、腫瘤大體分型及胃切除術(shù)類型。對(duì)基線因素進(jìn)行校正后,結(jié)果提示,S-1聯(lián)合順鉑方案患者總生存優(yōu)于伊立替康聯(lián)合順鉑方案(HR=0.335,95%CI 0.184-0.612)。該研究為主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(16a2/b1)及第二站淋巴結(jié)融合轉(zhuǎn)移的患者的手術(shù)治療提供了新的證據(jù),并為病期偏晚患者轉(zhuǎn)化治療提供了新的思路。

    JCOG0705研究(REGATTA研究)目的在于探索晚期胃癌原發(fā)灶切除的意義。該國(guó)際性多中心研究入組條件主要為腹腔鏡探查確診存在肝臟、腹腔或付主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(第16a1/b2組淋巴結(jié))轉(zhuǎn)移的晚期胃癌病例。入組患者進(jìn)行隨機(jī)化,分別接受單獨(dú)化療或接受胃切除術(shù)D1淋巴結(jié)清掃+術(shù)后化療。兩組患者化療方案均采用S-1聯(lián)合順鉑方案。該研究主要研究終點(diǎn)為患者的總生存期,次要研究終點(diǎn)為患者的無進(jìn)展生存期及不良事件率。研究擬訂入組人群為330例,每組165例。該研究參與中心包括日本的54家醫(yī)院、韓國(guó)的15家醫(yī)院及新加坡國(guó)立大學(xué)附屬醫(yī)院。從2008年2月至2013年9月,研究共入組患者175例,其中單獨(dú)化療組86例,手術(shù)+化療組89例。本次會(huì)議主要對(duì)該研究入組的日本患者進(jìn)行了分析,其中單獨(dú)化療組46例,手術(shù)+化療組49例。2015年1月,研究者對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行了最終分析。生存分析中,兩組患者的中位生存期分別為16.7月和13.6月,1年總生存率分別為69.9%和57.1%,2年總生存率分別為34.2%和22.7%,手術(shù)+化療組HR為1.32,95%CI 0.85-2.05,P=0.89。無進(jìn)展生存方面,兩組患者2年中位無進(jìn)展生存率分別為9.1%和14.3%,手術(shù)切除+化療組(HR=1.27,95%CI 0.83-1.93,P=0.87)。化療周期數(shù)方面,腫瘤位于胃中部和下部的患者之間無明顯差異,而胃上部腫瘤患者單獨(dú)化療組7例患者中位化療周期7周期,而手術(shù)+化療組19例患者中位化療周期僅為3周期。化療副反應(yīng)方面,兩組患者間存在差異的3-4級(jí)副反應(yīng)包括白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降、貧血、血小板下降、低鈉血癥、低鉀血癥、乏力、惡心、嘔吐、食欲不振等。該研究結(jié)論認(rèn)為,JCOG0705日本入組患者隨訪數(shù)據(jù)提示對(duì)于存在非治愈因素的胃癌患者而言,標(biāo)準(zhǔn)治療方式仍以化療為主。

    除了以上針對(duì)進(jìn)展期及晚期胃癌的臨床研究外,本次會(huì)議還報(bào)告了針對(duì)早期胃癌腹腔鏡治療的日本JCOG0703和JCOG0912的部分結(jié)果。這兩項(xiàng)研究旨在探索早期胃癌腹腔鏡行遠(yuǎn)端胃癌根治手術(shù)的有效性和安全性。其中,JCOG0703研究為單臂Ⅱ期臨床研究,JCOG0912研究為Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。本次會(huì)議上研究者匯報(bào)了JCOG0703研究的長(zhǎng)期生存隨訪結(jié)果及JCOG0912研究的術(shù)后短期結(jié)果。兩項(xiàng)研究的入組人群均為臨床分期為IA和IB期的患者,其他條件還包括組織學(xué)確診為胃腺癌,不適合行內(nèi)鏡切除,腫瘤位于胃中下部,無十二指腸浸潤(rùn),一般狀況較好等。研究中腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)手術(shù)范圍按照日本胃癌治療指南推薦范圍進(jìn)行切除,要求腹部切口小于6 cm,對(duì)消化道重建方法沒有明確規(guī)定,對(duì)于術(shù)中判斷Ⅱ期以上的患者,轉(zhuǎn)行開腹手術(shù)。研究組要求術(shù)中對(duì)術(shù)野及切除標(biāo)本留取照片以達(dá)到手術(shù)質(zhì)量控制的目的。JCOG0703的主要研究終點(diǎn)為術(shù)后吻合口漏、胰瘺的發(fā)生率,次要研究不終點(diǎn)為患者的總生存期、無復(fù)發(fā)生存期、腹腔鏡手術(shù)完成率、中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)率及不良事件發(fā)生率。該研究在2007年11月至2008年9月間由日本14家中心共入組病例176例,末次隨訪時(shí)間為2013年9月。數(shù)據(jù)分析提示,中位手術(shù)時(shí)間為230分鐘,中位失血量43.5 ml,術(shù)后吻合口漏及胰瘺發(fā)生率為1.7%(3/176)。對(duì)于治療的有效性方面,所有患者術(shù)后5年總生存率為98.2%,5年無復(fù)發(fā)生存率同樣為98.2%。JCOG0912研究的主要研究重點(diǎn)是患者的術(shù)后總生存期,次要研究重點(diǎn)包括患者的無復(fù)發(fā)生存期、腹腔鏡手術(shù)完成率、中轉(zhuǎn)開腹率、不良事件發(fā)生率及術(shù)后生活質(zhì)量等。該研究自2010年3月至2013年11月共入組病例921例,本次會(huì)議對(duì)該研究的術(shù)后情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)匯報(bào)。入組患者隨機(jī)接受開放手術(shù)或腹腔鏡手術(shù),兩組患者的臨床病理特點(diǎn)之間無顯著差異。術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥方面,所有患者2-4級(jí)術(shù)后并發(fā)癥主要包括胰瘺(1.4%)、出血(0.4%)、膿腫(1.6%)、吻合口漏(0.5%),術(shù)后總體并發(fā)癥率為8.7%,術(shù)后3-4級(jí)并發(fā)癥主要包括膿腫(1.6%)、胰瘺(0.4%)、出血(0.2%)、吻合口漏(0.2%),總體發(fā)生率為3.5%,所有病例沒有出現(xiàn)術(shù)后手術(shù)相關(guān)死亡。對(duì)于各分組間安全性的結(jié)果,本次會(huì)議沒有匯報(bào),研究者稱相關(guān)結(jié)果會(huì)在2015年ASCO年會(huì)進(jìn)行公布發(fā)表。該研究作為目前針對(duì)早期胃癌腹腔鏡手術(shù)最大規(guī)模的ⅡI期臨床研究之一,其結(jié)果的公布會(huì)對(duì)胃癌的腹腔鏡手術(shù)治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

    除以上研究外,該次會(huì)議還專門開設(shè)日本胃癌臨床研究現(xiàn)狀及質(zhì)量管理專項(xiàng)會(huì)場(chǎng)。該會(huì)場(chǎng)中,日本胃癌研究者針對(duì)在日本開展的胃癌相關(guān)臨床研究的倫理方針、藥品管理、質(zhì)量控制等諸多方面進(jìn)行深入探討。同時(shí),會(huì)議設(shè)立專場(chǎng)匯報(bào)世界胃癌治療現(xiàn)狀和日本現(xiàn)狀,認(rèn)為胃癌的診療目前雖然取得重大進(jìn)步,但仍有諸多問題需要解決。此外,除JCOG0405研究結(jié)果報(bào)告外,會(huì)場(chǎng)設(shè)立2個(gè)專項(xiàng)會(huì)場(chǎng)探索新輔助化療后行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃的技巧及方法。手術(shù)技巧方面,本次會(huì)議著重于探討腹腔鏡近端胃切除術(shù)消化道重建,食管胃結(jié)合部癌開放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)中的下縱隔淋巴結(jié)清掃技巧,腹腔鏡胃切除術(shù)全腔鏡消化道重建技巧,腹腔鏡全胃切除術(shù)消化道重建吻合器的選擇等諸多議題。此外,其他議題還包括:老年化社會(huì)的胃癌治療策略,早期胃癌ESD治療現(xiàn)狀和問題,ESD后腫瘤殘余及再發(fā)腫瘤的治療現(xiàn)狀及策略,各類縮小手術(shù)(保留幽門的遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、神經(jīng)保留手術(shù)、近端胃切除術(shù))的術(shù)后功能評(píng)價(jià),殘胃癌的治療策略,二線化療臨床研究結(jié)果,腹膜轉(zhuǎn)移胃癌治療策略,

    除日本諸多學(xué)者外,我國(guó)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的劉天舒教授針對(duì)可切除胃癌的化療現(xiàn)狀及展望進(jìn)行了專項(xiàng)匯報(bào)。另外,在國(guó)際會(huì)場(chǎng)中,來自世界各國(guó)的學(xué)者及專家針對(duì)胃癌的新輔助及輔助化療、腹腔鏡手術(shù)、圍手術(shù)期管理,術(shù)中管理、開放手術(shù)等諸多議題進(jìn)行了專項(xiàng)匯報(bào)及熱烈討論。其中,來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科李子禹教授、步召德教授及苗儒林、薛侃等學(xué)者針對(duì)胃癌的腹腔鏡治療、術(shù)中管理、開放手術(shù)技巧、圍術(shù)期綜合治療及預(yù)后因素等諸多方面進(jìn)行了匯報(bào)并與世界各國(guó)學(xué)者進(jìn)行了熱烈討論。

    數(shù)十年來,日本胃癌學(xué)會(huì)是國(guó)際上胃癌領(lǐng)域最有影響力的組織之一,其《日本胃癌分類規(guī)約》及《日本胃癌治療指南》在世界胃癌的診療當(dāng)中占有重要地位。此次胃癌大會(huì)當(dāng)中,我國(guó)學(xué)術(shù)力量明顯增多壯大,向日韓同道展示我國(guó)胃癌研究成果的同時(shí),也體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)胃癌學(xué)術(shù)領(lǐng)域的國(guó)際地位,以及學(xué)科建設(shè)的多元化與國(guó)際化。