約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、個人基因組診斷的共同創(chuàng)始人之一Velculescu教授等的一項最新研究顯示，利用腫瘤特異的基因測序來識別潛在的基因改變時發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)患者可能都在接受并不適合他們腫瘤類型的治療。(Sci Transl Med. 2015年4月15日在線版)

Velculescu 教授表示，他們的分析強調(diào)了目前腫瘤特異測序方法的局限性以及腫瘤常規(guī)分析的好處。人們都希望獲得精確的藥物，但從這些分析得到的結(jié)論是，人們在缺乏精準(zhǔn)基因組學(xué)的情況下得不到精準(zhǔn)的藥物。不準(zhǔn)確的遺傳信息會造成巨大影響，如不適當(dāng)治療引起的嚴重副作用、缺乏有效的靶向治療藥物以及錯誤的治療造成的患者護理成本增加等。因此，使用精準(zhǔn)序列檢測是非常必要的，它能夠幫助人們作出恰當(dāng)?shù)臎Q定，并能更好地了解新療法的效果。

基因分型過度的概念

Dana-Farber癌癥研究所的George Demetri博士表示，這些研究結(jié)果之所以重要是基于幾方面原因的。他認為這將幫助醫(yī)生和科學(xué)家認清事實的復(fù)雜性，基因分型并不止一種類型。如果你只做一種類型的基因分型，并認為你了解了癌癥，你只是在自欺欺人罷了。

他認為，醫(yī)學(xué)界對于腫瘤基因測序的重要性給予了過高的評價。事實上，腫瘤基因測序有可能對人們并無任何幫助，甚至是危險的，而這正是本研究想要傳達的內(nèi)容。

而關(guān)于癌癥的部分問題是，它不具備高保真復(fù)制機制。癌癥的形成是由于細胞復(fù)制出現(xiàn)錯誤，然而哪些錯誤只是隨機因素，而哪些錯誤才是癌癥的真正致病因素，對絕大多數(shù)的癌癥來說都還不明確。

的確，除了某些突變，如非小細胞肺癌的EGFR突變、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的KIT突變，大多數(shù)癌癥的突變即使已經(jīng)被確定，但其臨床相關(guān)性卻仍不清楚。

Demetri博士指出，這就像汽車外殼漆面上的一個小坑凹。外漆上會有小坑凹么?一點異常?答案是肯定的，這會不會損害汽車的運行方式呢?絕對不會。那么，存在的這種異常到底代表什么呢?他認為這才是與所有基因檢測有關(guān)的問題。

比較腫瘤和正常組織的基因組

該研究納入了815例共15種不同類型的腫瘤患者，比較了腫瘤組織與正常組織的基因組。

在排除了常見的生殖細胞系和遺傳變異之后，腫瘤特異分析對每種腫瘤的382種候選基因突變進行了鑒定。

比較了患者完整胚系基因組與相應(yīng)的腫瘤基因組之后發(fā)現(xiàn)，在382種變異中，平均有241種(63%)均為正?；蜻z傳變異的一部分，并不專屬于特定腫瘤。新一代精準(zhǔn)的癌癥療法的目標(biāo)應(yīng)該是那些功能性基因。

Velculescu認為，即使經(jīng)過已知的生殖系突變過濾后的數(shù)據(jù)，也有大約2/3的突變是患者的正?；蜻z傳變異的一部分，換句話說，它們是假陽性結(jié)果。

對于選擇功能性基因(精確腫瘤療法的潛在目標(biāo))，腫瘤特異分析中約1/3的突變是假陽性結(jié)果。因為每個患者都有多個這樣的改變，這些假陽性的變化影響了約1/2的患者分析。換句話說，在每兩例接受基因特異測序的患者中，就有一例患者存在接受不恰當(dāng)治療的風(fēng)險。

然而，這項研究證實，癌癥基因組分析有可能對醫(yī)生和患者有用，因為約3/4的患者存在與目前的治療方法或臨床試驗相關(guān)的基因變異，因此可能是這種治療的潛在候選人。

正常或生殖細胞DNA分析表明，在那些并不知曉癌癥家族史的患者中，存在癌癥易感基因的患者占有很小但很重要的比例。

這一發(fā)現(xiàn)指出了基因組測序用以確定高危個體和受影響家族成員的可能性。

更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果

由于未比較正常樣本，本研究中，患者腫瘤的DNA分析經(jīng)常對腫瘤遺傳變異出現(xiàn)識別錯誤，而事實上，正如Angela Colmone博士所言，患者正常細胞中廣泛存在著遺傳變異。同時，腫瘤特異分析未能確定不存在于正常細胞中而只促進腫瘤進展的突變。

這些發(fā)現(xiàn)表明，對腫瘤和正常樣品的測序會比標(biāo)準(zhǔn)方法能提供更準(zhǔn)確的診斷和治療計劃。

(編譯 馮瑾 審校 于世英)