美國紐約紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的Helena A. Yu等介紹了第三代EGFR TKI對EGFR突變型肺癌獲得性耐藥T790M的有效性，并在體外證實(shí)C797S突變是第三代EGFR TKI的一個(gè)耐藥機(jī)制。(JAMA Oncol. 2015年5月7日在線版)

有隨機(jī)對照研究證明了第一代可逆性EGFR-TKI的療效，EGFR突變型肺癌成為使用TKI治療癌癥分子亞型的典范。然而，獲得性耐藥的發(fā)生不可避免，對臨床進(jìn)展的患者重新活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，EGFR T790M突變是主要的耐藥機(jī)制。

為了解決這一臨床挑戰(zhàn)，已經(jīng)研發(fā)的第三代以嘧啶環(huán)為母體的EGFR TKI可以選擇性地作用于EGFR T790M，第三代EGFR TKI與半胱氨酸797在ATP結(jié)合位點(diǎn)形成共價(jià)鍵。早期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明第三代EGFR TKI對雙重突變腫瘤患者(EGFR L858R/T790M和ex19del/T790M)和第一代EGFR-TKI獲得性耐藥患者的有效性。EGFR T790M中大量的蛋氨酸殘基與以嘧啶環(huán)為母體的藥物之間的疏水作用可能導(dǎo)致此類藥物對EGFR T790M具有特異性。

在臨床前體外研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第三代EGFR TKI的耐藥機(jī)制，但是到現(xiàn)在為止還沒有在患者身上得到證實(shí)。位于激酶結(jié)合部位的EGFR C797密碼子突變即可預(yù)測對EGFR TKI不可逆的耐藥，也能在體外研究中被證實(shí)。在797位的錯(cuò)義突變C797S影響了共價(jià)鍵的形成，導(dǎo)致這類TKI對細(xì)胞的作用明顯降低了。有趣的是， 一種類似半胱氨酸-絲氨酸的突變是對Bruton酪氨酸激酶抑制劑(Ibrutinib)耐藥的機(jī)制，Ibrutinib可用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。

(編譯 張良 審校 程穎)