美國Dana-Farber癌癥研究所的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、結(jié)直腸癌研究者Robert J. Mayer等報告的一項國際Ⅲ期臨床RECOURSE研究結(jié)果表明，新藥TAS-102能夠適當(dāng)延長轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的總生存期(OS)。更重要的是，該藥物對于既往接受多線治療后耐藥的患者仍然有效。(N Engl J Med. 2015; 372: 1909-1918)

與安慰劑組相比，TAS-102治療組患者的中位生存時間得到顯著延長(7.1個月 vs 5.3個月)，風(fēng)險比(HR)為0.68(P<0.0001)。TAS-102治療組中所有亞組患者的OS均延長。而且，TAS-102治療有效的患者中，近一半為自氟尿嘧啶類藥物(5-FU或卡培他濱)近期治療失敗的患者。研究者提到，患者接受TAS-102治療是獲益的，這也證實了他們在實驗室中得到的結(jié)果，即TAS-102的作用方式是獨立并且有別于氟尿嘧啶的。藥物的療效不僅體現(xiàn)在生存期方面，也體現(xiàn)在延遲疾病進(jìn)展、癥狀出現(xiàn)時間，以及PS評分改變等方面。

TAS-102是一種口服的與三氟尿苷組合藥物，三氟尿苷是胸苷類核苷酸類似物，而Tipiracil鹽酸鹽是胸苷磷酸化酶抑制劑。

日本最初的一項研究證實了該藥物在結(jié)腸癌患者中的療效，促使研究者在美國開展了小型早期臨床研究，結(jié)果表明TAS-102在難治性患者中有療效。隨后Mayer醫(yī)生及其同事啟動了這項涉及13個國家(包括澳大利亞、日本、美國以及一些歐洲國家)的大型Ⅲ期臨床研究，旨在評價TAS-102的療效及安全性。

入組的800例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者對所有標(biāo)準(zhǔn)治療均已耐藥，包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗;此外，KRAS野生型患者對西妥昔單抗以及帕尼單抗也已耐藥。入組患者以2:1的比例隨機(jī)加入TAS-102組或者安慰劑組。該研究主要終點為OS。

相較于安慰劑組，在6個月和12個月時，TAS-102組中有更多的存活者，生存率分別為58% vs 44%和27% vs 18%。TAS-102組比安慰劑組中出現(xiàn)疾病進(jìn)展及死亡的患者更少，分別為88%和94%。TAS-102組患者的中位無進(jìn)展生存期更長(2.0個月vs 1.7個月，HR=0.48;P<0.001)。在該研究中，760例患者被評估認(rèn)為獲得緩解，TAS-102組502例，安慰劑組258例。TAS-102組中有8例患者達(dá)到部分緩解，安慰劑組有1例患者獲得完全緩解。兩組的客觀緩解率分別為1.6%和0.4%(P=0.29)。

隨機(jī)試驗開始6周后評估發(fā)現(xiàn)，與安慰組相比，TAS-102組有更多患者獲得疾病控制(44% vs.16%，P<0.001)。

TAS-102組中出現(xiàn)3級或以上不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑組(69% vs 52%)，最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(38%)和白細(xì)胞減少(21%)。另外，TAS-102組中有4%的患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，有1例患者發(fā)生治療相關(guān)性死亡。相較于安慰機(jī)組，TAS-102組中發(fā)生3級或以上的其他常見不良反應(yīng)有惡心(2% vs 1%)、嘔吐(2% vs<1%)和腹瀉(3% vs <1%)。

Mayer提到，下一步將會研究TAS-102聯(lián)合其他藥物提前應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的治療。Olszanski博士同意這是可行的研究方向，因為在這項研究中，TAS-102使多次治療失敗的患者能夠獲得疾病穩(wěn)定。如果更早地應(yīng)用該藥物，應(yīng)該可以提高療效。很明顯，TAS-102的作用機(jī)制與氟尿嘧啶不同，在取代氟尿嘧啶之前，需要進(jìn)一步研究觀察TAS-102提早應(yīng)用于結(jié)直腸癌的療效。由于TAS-102作用機(jī)制有別于之前的藥物，因此它很可能成為一個補(bǔ)充藥物融入到當(dāng)前的治療方案。

(編譯 羅靖茹 審校 項曉軍 熊建萍)

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊建萍教授述評：

晚期結(jié)直腸癌死亡率較高，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線二線化療加靶向治療，出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)后，目前尚沒有較好的治療方法。TAS-102是一種口服的三氟尿苷與tipiracil鹽酸鹽的組合藥物，三氟尿苷是胸苷類核苷酸類似物，而tipiracil鹽酸鹽是胸苷磷酸化酶抑制劑。本研究入組的800例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者對所有標(biāo)準(zhǔn)治療均已耐藥，進(jìn)行與安慰劑對照的研究，與安慰組相比，TAS-102組有更多患者獲得疾病控制(44%  vs 16%，P<0.001)，顯著地控制了疾病的發(fā)展。尚需進(jìn)一步開展更大規(guī)模的臨床試驗來確定該藥的臨床意義。