有史以來最大的前列腺癌隨機(jī)臨床研究表明，內(nèi)分泌治療前期聯(lián)合化療顯著延長患者總生存期(OS)。這是第二項(xiàng)將化療時間提前使患者生存獲益的試驗(yàn)，這使得專家的思維模式再次發(fā)生轉(zhuǎn)變。(2015年ASCO年會，摘要號5001)

ASCO主席Peter Yu評論道，內(nèi)分泌治療無效后再開始化療的思維模式已持續(xù)多年。但這不是一個好的策略，因?yàn)殚_始化療時，疾病已快速進(jìn)展且更具侵潤性。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，這是一個錯誤的策略，與其將化療當(dāng)作最后的努力，早期化療干預(yù)可能更好。

然而，其他專家對這一觀點(diǎn)仍持觀望狀態(tài)，他們提醒在運(yùn)用到臨床實(shí)踐之前將多西他賽使用時間提前需要更多的數(shù)據(jù)支持。

來自英國試驗(yàn)的新結(jié)果

英國STAMPEDE(系統(tǒng)治療晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌：藥效評估)試驗(yàn)納入3000例患者的分析報告顯示，多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于ADT初治的晚期前列腺癌患者的中位生存期可延長10個月。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的獲益更明顯，中位生存獲益為21個月。

英國華威大學(xué)癌癥研究中心Nicholas David James博士發(fā)表聲明表示，希望他們的發(fā)現(xiàn)能夠鼓勵更多醫(yī)生對初治轉(zhuǎn)移性、可耐受化療的前列腺癌患者進(jìn)行多西他賽治療。局部晚期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者同樣也可以考慮將化療提前，因?yàn)樗梢匝舆t復(fù)發(fā)。

這是第二項(xiàng)表明提前加入化療可以延長生存的研究。在2014年ASCO年會上，美國CHAARTED的研究結(jié)果改寫了臨床實(shí)踐。CHAARTED研究入組790例患者，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合ADT延長中位總生存期13.6個月，高腫瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性患者獲益最大，延長中位總生存期17個月。

然而，另一項(xiàng)規(guī)模更小的、來自法國的GETUG-AFU15研究并未發(fā)現(xiàn)早期使用多西他賽能夠獲益(Lancet Oncol.2013;14:149-158)。

英國這項(xiàng)最新研究比之前所有研究的規(guī)模都大，入組患者更廣泛，其中包括1800例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者和1200例高危非轉(zhuǎn)移前列腺癌患者。

Yu博士表示，這項(xiàng)最大的研究充分說明標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療可以延長晚期前列腺癌患者的生存，同時也非常贊成這種富有創(chuàng)新的研究設(shè)計。

STAMPEDE研究采取了新穎的多分期、多組設(shè)計，更換方案以證明之前的方案無效，增加新的可評估治療方案，同樣能夠適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)治療的變化，如在試驗(yàn)中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，部分患者可在ADT標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加放療。

多組試驗(yàn)設(shè)計利于研究者評估增加骨轉(zhuǎn)移治療藥物唑來膦酸能否獲得額外益處。但結(jié)果證明并不能獲得額外益處。

轉(zhuǎn)移和高危前列腺癌

James博士和他的同事在會上發(fā)表了一項(xiàng)入組2962例初診晚期前列腺癌患者的分析結(jié)果。60%患者為轉(zhuǎn)移性前列腺癌，其他40%的患者為高危局部晚期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌(淋巴結(jié)陽性或是具有以下兩項(xiàng)因素：T3/T4，PSA≥40 ng/ml，Gleason評分8～10)。

所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療，包括至少3年ADT治療，有適應(yīng)證的患者接受放療。除此之外，一些患者還接受6周期多西他賽治療，2年唑來膦酸或是多西他賽聯(lián)合唑來膦酸治療。

中位隨訪時間42個月，948例患者死亡。相較單純ADT組67個月的中位總生存期，ADT聯(lián)合多西他賽顯著改善生存，其中位總生存期為77個月。

亞組分析提示轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者生存獲益更大，中位總生存期為65個月，而單純ADT組為43個月。James博士認(rèn)為，對于初治轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，可以提前使用多西他賽，他建議將這一結(jié)論寫入臨床指南。

James博士認(rèn)為，雖然其他晚期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在生存方面相差無幾，但這些數(shù)據(jù)尚不成熟。多西他賽能夠延長許多患者的無事件生存，因此晚期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者也可以考慮提前接受多西他賽治療。

加用多西他賽會增加不良反應(yīng)。各組出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)比例分別為：標(biāo)準(zhǔn)治療組30%，多西他賽組50%，唑來膦酸組32%，多西他賽聯(lián)合唑來膦酸組50%。

研究者認(rèn)為不良反應(yīng)是可控的，因不良反應(yīng)而中斷治療的患者非常少。

“非常謹(jǐn)慎的觀點(diǎn)”

波士頓Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心教授Marc B. Garnick在哈佛醫(yī)學(xué)院前列腺癌年度報告上表示，在化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療變成新的規(guī)范前，醫(yī)生需謹(jǐn)慎看待該結(jié)果，尤其是還有一項(xiàng)研究的結(jié)果是陰性的。

Garnick博士指出，據(jù)他所知，這三篇主要研究沒有一篇發(fā)表了長篇同行評議文章，而且存在化療人群老齡化、評估數(shù)據(jù)不完整等問題。在這些數(shù)據(jù)中，人們無法知道哪些患者進(jìn)入二線或三線治療，是否序貫使用新的二線或三線藥物，如阿比特龍或恩雜魯胺，因此去勢抵抗型前列腺癌化療和早期聯(lián)合化療誰優(yōu)誰劣，難以判斷。

Garnick博士表示，不良反應(yīng)是人們需要關(guān)注的問題，尤其是化療患者。多西他賽有一些顯著的毒性，在長期接受內(nèi)分泌治療的患者中如何避免這些毒性需要考慮。

總之，Garnick表示，目前有很多人都支持早期使用多西他賽，但還缺乏能讓醫(yī)生做出決定的必要數(shù)據(jù)。雖然一些數(shù)據(jù)表明化療有潛在趨勢，但只有仔細(xì)評估GETUG-AFU15、STAMPEDE和CHAARTED數(shù)據(jù)之后，醫(yī)生才能改變治療方式，為患者做出合適的選擇。

(編譯 董涵之 審校 盛錫楠)