Ⅲ期臨床試驗HELIOS研究入組先前經(jīng)治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL/SLL)患者，評估了口服依魯替尼+BR(苯丁酸氮芥+利妥昔單抗)對比安慰劑+ BR治療的療效，發(fā)現(xiàn)前者將疾病進展風(fēng)險降低了80%。因該研究于2015年3月的期中分析顯示達(dá)到了主要終點，試驗被揭盲，安慰劑+ BR組的患者被準(zhǔn)許轉(zhuǎn)移至依魯替尼+ BR組。在2015美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，這一研究的主要作者、梅奧診所的醫(yī)學(xué)教授Asher Chanan-Khan介紹，這是CLL歷史上最重要的一個轉(zhuǎn)折點，CLL患者的治療不再是BR而是應(yīng)用依魯替尼+BR。(2015年美國臨床腫瘤學(xué)會年會，摘要號LBA7005)

HELIOS研究納入578例患者，均為可評估的復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL患者，中位年齡為64歲，既往治療次數(shù)的平均數(shù)為2，隨機分配接受依魯替尼(每天口服420 mg)+BR治療(289例)或安慰劑+BR治療(289例)，依魯替尼組和安慰劑組分別有83%和78%的患者完成6個療程的BR治療。17號染色體缺失(定義為20%以上的細(xì)胞存在該情況)的患者不被納入該研究。主要終點是無進展生存期(PFS)，次要終點是總生存期(OS)和總緩解率(ORR)。當(dāng)發(fā)生50%的事件時開展期中分析。

該研究發(fā)現(xiàn)，死亡風(fēng)險比為0.7，P值為0.025，兩組患者的差異具有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。在該回顧期間內(nèi)，安慰劑組有31%的患者(90例)出現(xiàn)疾病進展，并按照預(yù)定的研究設(shè)計被交叉至依魯替尼組繼續(xù)接受治療。中位隨訪17.2個月，依魯替尼+BR組患者的中位PFS顯著長于安慰劑+BR組的，分別為尚未達(dá)到和13.3個月(HR=0.203，95%CI 0.150～0.276，P<0.0001)，且該PFS結(jié)果與高危亞組一致。

Chanan-Khan教授評論PFS數(shù)據(jù)時說：“簡直不能獲得比這更好的HR數(shù)據(jù)了，很高興在改變疾病進程的早期就能看到如此有效的治療結(jié)果。PFS曲線在研究4個月時開始有區(qū)別，這是應(yīng)用依魯替尼可迅速起效的有力證明”。

依魯替尼組與安慰劑組患者的總緩解率分別為82.7%和67.8%，完全緩解率(包括血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)的緩解)分別為10.4%和2.8%?？偵嫫诜治鲲@示，降低37%死亡風(fēng)險不具統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0598)。Chanan-Khan認(rèn)為，試驗揭盲后，安慰劑組的患者被允許進入依魯替尼組從而干擾了總生存期數(shù)據(jù)。兩組毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)是相似的，依魯替尼+BR組的安全性數(shù)據(jù)與既往報道的BR和依魯替尼的數(shù)據(jù)是一致的。而每一個單藥的不良反應(yīng)都是可以耐受的。依魯替尼組和安慰劑組最常見的不良反應(yīng)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥(58.2% vs 54.7%)、惡心(36.9% vs 35.2%)、腹瀉(35.5% vs 23.7%)、血小板減少癥(30.7% vs 24.4%)、發(fā)熱(24.7% vs 22%)、貧血(22.6% vs 28.9%)和疲勞(21.6% vs 22.6%);最常見的3/4級不良反應(yīng)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥(53.7% vs 50.5%)和血小板減少癥(兩組都是15.0%)。依魯替尼+BR組對比安慰劑+BR組1/2級出血的概率更高，包括血腫(8% vs 1%)、挫傷(7.7% vs 3.1%)、鼻出血(5.9% vs 3.1%)、瘀斑(3.1% vs 0.7%)和瘀點(2.8% vs 0.3%)?！?級的出血在依魯替尼+BR組的發(fā)生率為3.8%，對照組為1.7%。依魯替尼+BR組對比安慰劑+BR組3/4級心房顫動發(fā)生率分別為2.8%和0.7%，嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為2.1%和1.7%。依魯替尼+BR組與安慰劑+BR組分別有14.2%和11.8%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。

依魯替尼是一種不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷B細(xì)胞活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用，防止過度表達(dá)酪氨酸激酶的B細(xì)胞惡性增殖。美國FDA最早在2013年11月批準(zhǔn)了依魯替尼可用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療。2014年2月，該藥獲得加速批準(zhǔn)用于治療CLL，在2014年7月被批準(zhǔn)應(yīng)用于17號染色體缺失預(yù)后較差的患者。

Ⅲ期試驗RESONATE研究的數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用依魯替尼，17p缺失的CLL患者死亡風(fēng)險降低了75%，與Ofatumumab相比，依魯替尼使研究的整個人群死亡風(fēng)險降低了78%。應(yīng)用依魯替尼和Ofatumumab治療者的1年總生存率分別為90%和81%。依魯替尼組患者的總生存期未達(dá)到(HR=0.43，95%CI 0.24～0.79;P=0.005)。2015年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)依魯替尼治療瓦爾登斯特巨球蛋白血癥。

依魯替尼為Pharmacyclics公司跟強生生物技術(shù)共同開發(fā)，并被艾伯維公司斥資百億美元收購為自有產(chǎn)品。Pharmacyclics公司聲明，所有HELIOS數(shù)據(jù)將被提交給監(jiān)管局進行認(rèn)證依魯替尼。HELIOS研究員、血液學(xué)家顧問、血液協(xié)會、淋巴瘤協(xié)會專家、在英國Derriford醫(yī)院工作的Simon Rule醫(yī)生說：“過去依魯替尼單藥應(yīng)用的安全性較好;現(xiàn)在，我們有更多的證據(jù)表明依魯替尼聯(lián)合其他治療有助于改善結(jié)局。HELIOS試驗的結(jié)果表明依魯替尼可能是改善先前經(jīng)治療的CLL/SLL患者療效的一個選擇。

(編譯 徐文艷 審校 邵宗鴻)