Ⅲ期臨床試驗(yàn)HELIOS研究入組先前經(jīng)治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL/SLL)患者，評(píng)估了口服依魯替尼+BR(苯丁酸氮芥+利妥昔單抗)對(duì)比安慰劑+ BR治療的療效，發(fā)現(xiàn)前者將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了80%。因該研究于2015年3月的期中分析顯示達(dá)到了主要終點(diǎn)，試驗(yàn)被揭盲，安慰劑+ BR組的患者被準(zhǔn)許轉(zhuǎn)移至依魯替尼+ BR組。在2015美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，這一研究的主要作者、梅奧診所的醫(yī)學(xué)教授Asher Chanan-Khan介紹，這是CLL歷史上最重要的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，CLL患者的治療不再是BR而是應(yīng)用依魯替尼+BR。(2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)，摘要號(hào)LBA7005)

HELIOS研究納入578例患者，均為可評(píng)估的復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL患者，中位年齡為64歲，既往治療次數(shù)的平均數(shù)為2，隨機(jī)分配接受依魯替尼(每天口服420 mg)+BR治療(289例)或安慰劑+BR治療(289例)，依魯替尼組和安慰劑組分別有83%和78%的患者完成6個(gè)療程的BR治療。17號(hào)染色體缺失(定義為20%以上的細(xì)胞存在該情況)的患者不被納入該研究。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要終點(diǎn)是總生存期(OS)和總緩解率(ORR)。當(dāng)發(fā)生50%的事件時(shí)開展期中分析。

該研究發(fā)現(xiàn)，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.7，P值為0.025，兩組患者的差異具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在該回顧期間內(nèi)，安慰劑組有31%的患者(90例)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并按照預(yù)定的研究設(shè)計(jì)被交叉至依魯替尼組繼續(xù)接受治療。中位隨訪17.2個(gè)月，依魯替尼+BR組患者的中位PFS顯著長(zhǎng)于安慰劑+BR組的，分別為尚未達(dá)到和13.3個(gè)月(HR=0.203，95%CI 0.150～0.276，P<0.0001)，且該P(yáng)FS結(jié)果與高危亞組一致。

Chanan-Khan教授評(píng)論P(yáng)FS數(shù)據(jù)時(shí)說(shuō)：“簡(jiǎn)直不能獲得比這更好的HR數(shù)據(jù)了，很高興在改變疾病進(jìn)程的早期就能看到如此有效的治療結(jié)果。PFS曲線在研究4個(gè)月時(shí)開始有區(qū)別，這是應(yīng)用依魯替尼可迅速起效的有力證明”。

依魯替尼組與安慰劑組患者的總緩解率分別為82.7%和67.8%，完全緩解率(包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)的緩解)分別為10.4%和2.8%。總生存期分析顯示，降低37%死亡風(fēng)險(xiǎn)不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0598)。Chanan-Khan認(rèn)為，試驗(yàn)揭盲后，安慰劑組的患者被允許進(jìn)入依魯替尼組從而干擾了總生存期數(shù)據(jù)。兩組毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)是相似的，依魯替尼+BR組的安全性數(shù)據(jù)與既往報(bào)道的BR和依魯替尼的數(shù)據(jù)是一致的。而每一個(gè)單藥的不良反應(yīng)都是可以耐受的。依魯替尼組和安慰劑組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥(58.2% vs 54.7%)、惡心(36.9% vs 35.2%)、腹瀉(35.5% vs 23.7%)、血小板減少癥(30.7% vs 24.4%)、發(fā)熱(24.7% vs 22%)、貧血(22.6% vs 28.9%)和疲勞(21.6% vs 22.6%);最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥(53.7% vs 50.5%)和血小板減少癥(兩組都是15.0%)。依魯替尼+BR組對(duì)比安慰劑+BR組1/2級(jí)出血的概率更高，包括血腫(8% vs 1%)、挫傷(7.7% vs 3.1%)、鼻出血(5.9% vs 3.1%)、瘀斑(3.1% vs 0.7%)和瘀點(diǎn)(2.8% vs 0.3%)?！?級(jí)的出血在依魯替尼+BR組的發(fā)生率為3.8%，對(duì)照組為1.7%。依魯替尼+BR組對(duì)比安慰劑+BR組3/4級(jí)心房顫動(dòng)發(fā)生率分別為2.8%和0.7%，嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為2.1%和1.7%。依魯替尼+BR組與安慰劑+BR組分別有14.2%和11.8%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。

依魯替尼是一種不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)阻斷B細(xì)胞活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用，防止過(guò)度表達(dá)酪氨酸激酶的B細(xì)胞惡性增殖。美國(guó)FDA最早在2013年11月批準(zhǔn)了依魯替尼可用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療。2014年2月，該藥獲得加速批準(zhǔn)用于治療CLL，在2014年7月被批準(zhǔn)應(yīng)用于17號(hào)染色體缺失預(yù)后較差的患者。

Ⅲ期試驗(yàn)RESONATE研究的數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用依魯替尼，17p缺失的CLL患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了75%，與Ofatumumab相比，依魯替尼使研究的整個(gè)人群死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%。應(yīng)用依魯替尼和Ofatumumab治療者的1年總生存率分別為90%和81%。依魯替尼組患者的總生存期未達(dá)到(HR=0.43，95%CI 0.24～0.79;P=0.005)。2015年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)依魯替尼治療瓦爾登斯特巨球蛋白血癥。

依魯替尼為Pharmacyclics公司跟強(qiáng)生生物技術(shù)共同開發(fā)，并被艾伯維公司斥資百億美元收購(gòu)為自有產(chǎn)品。Pharmacyclics公司聲明，所有HELIOS數(shù)據(jù)將被提交給監(jiān)管局進(jìn)行認(rèn)證依魯替尼。HELIOS研究員、血液學(xué)家顧問(wèn)、血液協(xié)會(huì)、淋巴瘤協(xié)會(huì)專家、在英國(guó)Derriford醫(yī)院工作的Simon Rule醫(yī)生說(shuō)：“過(guò)去依魯替尼單藥應(yīng)用的安全性較好;現(xiàn)在，我們有更多的證據(jù)表明依魯替尼聯(lián)合其他治療有助于改善結(jié)局。HELIOS試驗(yàn)的結(jié)果表明依魯替尼可能是改善先前經(jīng)治療的CLL/SLL患者療效的一個(gè)選擇。

(編譯 徐文艷 審校 邵宗鴻)