美國M.D. Anderson癌癥中心的Alexandria等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明：帕唑帕尼可能成為治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新選擇。(Lancet Oncol. 2015年5月6日在線版)

帕唑帕尼是一種作用于血管內(nèi)皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑。目前該藥已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌和軟組織肉瘤。

研究者表示，他們的研究結(jié)果表明帕唑帕尼對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有抗腫瘤活性。與經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)的有效藥物相比，帕唑帕尼可取得與之相似的客觀有效率和無進(jìn)展生存期。

研究者指出，治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和類癌)的現(xiàn)有選擇很少。而且，由于此類患者往往在診斷時(shí)已有轉(zhuǎn)移，因此治療的主要目的是緩解癥狀，延緩腫瘤生長，而非治愈。

目前可以用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的藥物包括生長激素抑制素類似物，如奧曲肽、蘭瑞肽，這類藥物可以抑制激素分泌，而且可能會(huì)延緩腫瘤生長。此外還有mTOR抑制劑依維莫司(Afinitor)，酪氨酸激酶抑制劑劑舒尼替尼(Sutent)。而已被批準(zhǔn)用于治療晚期類癌的藥物只有蘭瑞肽(Somatuline)一種。

研究細(xì)節(jié)

這項(xiàng)平行隊(duì)列研究是由M.D. Anderson癌癥中心和波士頓Dana-Farber癌癥研究所開展的，從2007年4月持續(xù)到2009年7月。該研究共納入轉(zhuǎn)移性或局部晚期1/2級(jí)類癌或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者52例(其中類癌患者20例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者32例)。

所有入組患者每日口服帕唑帕尼800 mg，同時(shí)應(yīng)用奧曲肽。既往未使用過奧曲肽的患者每次應(yīng)用奧曲肽30 mg，每28天一次;既往應(yīng)用奧曲肽治療過的患者每次應(yīng)用40 mg，每三周一次?；颊叱掷m(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或完成12個(gè)周期的治療。

接受帕唑帕尼治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，有7例有效(客觀有效率為21.9%，95%CI 11.0%～38.8%)。由于類癌患者對(duì)帕唑帕尼治療均無反應(yīng)，研究人員未再納入此類患者。21例進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，有6例獲得客觀緩解，客觀有效率為28.6%(95%CI 11.3%～52.2%)。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組患者的中位無進(jìn)展生存期為14.4個(gè)月(95%CI 5.9～22.9個(gè)月)，中位總生存期為25.0個(gè)月(95%CI 15.5～34.4個(gè)月)。類癌組患者的中位無進(jìn)展生存期為12.2個(gè)月(95%CI 5.3～19.0個(gè)月)，中位總生存期為18.5個(gè)月(95%CI 15.0～22.0個(gè)月)。

患者似乎對(duì)帕唑帕尼耐受良好。常見的不良反應(yīng)包括乏力(75%)，惡心(63%)，腹瀉(63%)，高血壓(54%)。1例患者出現(xiàn)4級(jí)高甘油三酯血癥，1例患者出現(xiàn)4級(jí)血栓。

研究者提出，更多有關(guān)帕唑帕尼應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究有待開展。目前，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究正在比較帕唑帕尼與安慰劑對(duì)進(jìn)展期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效。此外，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究正在計(jì)劃中，該研究旨在比較帕唑帕尼與最佳支持治療對(duì)其他藥物治療失敗的進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的療效。

真正意義上的“增加”

荷蘭鹿特丹Erasmus醫(yī)學(xué)中心的Dik Kwekkeboom博士在一篇評(píng)論中說：“這項(xiàng)研究很可能為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療增加一種新的用藥選擇。”

Kwekkeboom博士指出，接受帕唑帕尼治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的中位無進(jìn)展生存期與之前報(bào)道的依維莫司和舒尼替尼研究結(jié)果相似。Kwekkeboom表示，在帕唑帕尼治療腎細(xì)胞癌的研究中，帕唑帕尼對(duì)用過其他VEGF抑制劑的進(jìn)展期患者仍然有效。如果這一發(fā)現(xiàn)同樣適用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，帕唑帕尼可能在真正意義上為此類患者的治療增加了一種新的有效選擇。

其他的一些藥物和介入治療似乎對(duì)此類患者有一定療效，但是尚未被正式批準(zhǔn)，如化學(xué)性栓塞、放射性栓塞、普通栓塞治療，以及肽受體放射性核素治療聯(lián)合生長激素抑制素類似物治療等。

Kwekkeboom博士指出，該研究引發(fā)了許多關(guān)于應(yīng)用帕唑帕尼和其他治療方法的問題。例如，什么是最佳治療方案：是聯(lián)合治療還是序貫治療?他進(jìn)一步解釋，聯(lián)合治療可能會(huì)提高療效，但患者的生活質(zhì)量會(huì)隨之下降。同時(shí)，序貫治療會(huì)引出更多問題，如先用什么方案：是先用最有效的方案，還是先用不良作用最小的方案?這些問題都有待解決。

最后Kwekkeboom博士總結(jié)表示，盡管這項(xiàng)有關(guān)帕唑帕尼的新研究在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亞組的患者表現(xiàn)出喜人結(jié)果，但是這也為將來的治療決策帶來挑戰(zhàn)。

(編譯 張世軍 審校 陳功 信濤)