端粒是人染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，決定細(xì)胞能夠繼續(xù)復(fù)制的時(shí)程，學(xué)界一直以來均在研究其與人體老化和癌癥形成之間的聯(lián)系。日前，Salk研究所的新發(fā)現(xiàn)顯示，較以往的認(rèn)識(shí)而言，端粒在細(xì)胞自行凋亡以抑制腫瘤形成的進(jìn)程中具有更為核心的作用，這一作用值得繼續(xù)研究，并有可能改善癌癥的治療。(自Nature)

細(xì)胞復(fù)制的過程被稱為有絲分裂，每次分裂后端粒便隨之縮短。經(jīng)過多次細(xì)胞分裂后，端粒最終變得極為短小，意味著細(xì)胞將停止分裂。這一正常的過程具有一定的抗癌作用。細(xì)胞的信號(hào)通路如有缺陷，則會(huì)略過這一階段直接進(jìn)入凋亡程序。

這一細(xì)胞凋亡的過程稱為危象(危機(jī))，通?？梢宰柚够蜃儺惢蚴軗p細(xì)胞繼續(xù)復(fù)制。但很多類型癌癥的細(xì)胞能夠規(guī)避危象，其機(jī)制為：保護(hù)端粒，阻斷凋亡信號(hào)，使得細(xì)胞可繼續(xù)增殖。

Salk分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授、研究資深作者Jan Karlseder表示，危象時(shí)細(xì)胞死亡的機(jī)制逐漸得以明晰，同時(shí)發(fā)現(xiàn)端粒在抑制腫瘤形成時(shí)發(fā)揮的作用較以往的認(rèn)識(shí)而言更為重要，可觀察到接近危象狀態(tài)的細(xì)胞的有絲分裂過程更長。

一般而言，有絲分裂通常持續(xù)30～45分鐘，接近危象狀態(tài)的細(xì)胞中，有絲分裂則長達(dá)2～20小時(shí)甚至更長。這一觀察結(jié)果讓研究者想起了2012年的、一項(xiàng)人為延長有絲分裂進(jìn)程的研究。一般而言，端粒有一部分蛋白能夠確保端粒不被細(xì)胞識(shí)別為DNA受損，繼而防止進(jìn)入細(xì)胞死亡進(jìn)程。而人為延長有絲分裂時(shí)，端粒的這部分蛋白缺失，激活了DNA受損信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序。

而研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，自然的危象狀態(tài)中也可觀察到完全一致的情況。這項(xiàng)新研究中，研究者對培養(yǎng)皿中的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)成像，記錄細(xì)胞在一個(gè)或多個(gè)有絲分裂周期中的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一種稱為端粒融合的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)有絲分裂延長并最終進(jìn)入危象。該狀態(tài)的細(xì)胞中，端粒保護(hù)蛋白缺失，凋亡程序激活。

Karlseder指出，之前有一個(gè)存在了很長時(shí)間的假設(shè)認(rèn)為細(xì)胞只是簡單地開始融合染色體，隨后分裂，因此不穩(wěn)定，最終細(xì)胞死亡，但事實(shí)表明該假設(shè)是錯(cuò)誤的。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通路的靶向性很強(qiáng)，只需要一個(gè)周期便可進(jìn)入危象，與緩慢、穩(wěn)定累積形成的基因不穩(wěn)定毫無關(guān)聯(lián)。

澳大利亞兒科醫(yī)學(xué)研究所基因組完整性研究組組長、參研人員Anthony Cesare表示，該研究發(fā)現(xiàn)可謂振奮人心，細(xì)胞周期的早期階段、端粒融合直至細(xì)胞周期晚期階段、有絲分裂的過程出人意料，開啟了更多視角，有助于理解端粒如何控制細(xì)胞生長以及端粒的生物學(xué)行為在化療中的意義。

許多化療，例如用于乳腺癌的紫杉類藥物，治療癌癥的機(jī)制在于中斷有絲分裂進(jìn)程，癌細(xì)胞隨之無法分裂。研究者認(rèn)為，可采取一些辦法強(qiáng)化此類有絲分裂抑制劑的作用，例如，首先去除端粒的保護(hù)蛋白，繼而細(xì)胞便將對藥物更為敏感。也可先觀察某種腫瘤細(xì)胞中的端粒是否已縮短或已無保護(hù)，若如此，則可判斷該腫瘤對有絲分裂抑制劑敏感。

京都大學(xué)高級(jí)研究Hakubi中心的研究者、該研究第一作者M(jìn)akoto Hayashi表示，該研究發(fā)現(xiàn)的通路顛覆了學(xué)界一直以來對腫瘤形成過程中早期細(xì)胞行為的假設(shè)，全面理解這一通路后將很有可能為人民提供診斷早期腫瘤的方法和治療極早期癌癥的機(jī)會(huì)。

(編譯 石磊)