美國費(fèi)城兒童醫(yī)院Shannon Maude等報(bào)告，單用嵌合抗原受體基因(CAR)修飾的靶向CD19 T細(xì)胞(CTL019)免疫治療可以在兒童和年輕成人復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者體內(nèi)誘導(dǎo)潛在及持續(xù)的緩解。封閉IL-6可以有效控制細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。即使沒有后續(xù)的造血干細(xì)胞移植，疾病的長期控制也是可能的。(摘要號S111)

復(fù)發(fā)/難治ALL的治療一直是個(gè)難題。靶向免疫治療使用嵌合抗原受體基因(CAR)修飾的T細(xì)胞結(jié)合特異性抗體的單鏈可變片段(scFv)，與細(xì)胞內(nèi)的T細(xì)胞信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)，同表達(dá)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞相互作用以發(fā)揮強(qiáng)效的細(xì)胞毒作用。Maude等既往報(bào)道CD19特異性細(xì)胞CAR-T(CTL019)用于兒童和成人ALL獲得了持續(xù)的完全緩解(CR)。本研究旨在為復(fù)發(fā)/難治ALL患者建立安全有效的CTL019治療，現(xiàn)將其第一批40例復(fù)發(fā)/難治ALL病例CTL019的治療效果及長期隨訪結(jié)果報(bào)道如下，為迄今為止該課題下規(guī)模最大的細(xì)胞治療經(jīng)驗(yàn)報(bào)告。

知情同意后，醫(yī)生從患者體內(nèi)采集T細(xì)胞，轉(zhuǎn)染入含由抗CD19 scFv、CD3z和4-1BB結(jié)構(gòu)域組成的CAR慢病毒載體，這些細(xì)胞在體外接受抗CD3/抗CD28共刺激激活并擴(kuò)增，冷凍保存，然后輸注。35/40例患者在細(xì)胞輸注的前一周接受了清除淋巴細(xì)胞的化療。

結(jié)果顯示，共40例CD19陽性 ALL患者入組，年齡為5～22歲(平均為11歲)。其中33例患者在細(xì)胞輸注之前可以檢測到疾病，7例微小殘留病灶(MRD)陰性，28例在第一次干細(xì)胞移植之后復(fù)發(fā)。CTL019細(xì)胞輸注總量平均值為3.6×106/kg(0.98～17×106/kg)，分1～3次輸注，一月后評價(jià)，37/40例(93%)患者可以獲得CR，34例的流式檢測結(jié)果提示MRD<0.01%。22例骨髓侵犯(>25%原始淋巴細(xì)胞)患者中，86%的患者在輸注后達(dá)到CR。

到2015年1月1日，中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月(1～30個(gè)月)，26例患者獲得了持續(xù)的CR，5例患者需要進(jìn)行后續(xù)治療(1例接受供體淋巴細(xì)胞輸注，4例接受SCT)，6個(gè)月的無事件生存率為72%(95%CI 59%～89%)和總生存率為77%(95%CI 64%～92%)。腦積液中可見CTL019細(xì)胞，4例中樞侵犯患者的腦積液可以達(dá)到持續(xù)的CR。10例患者后來出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中5例為CD19陰性的腫瘤。雖然CTL019的持續(xù)存在可伴隨B細(xì)胞型再生障礙性貧血，但是患者也因此獲得了持續(xù)30個(gè)月的CR。37例患者出現(xiàn)了CRS。血清鐵的劇烈升高表明巨噬細(xì)胞活化綜合征與CRS相關(guān)。33%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS，與治療前高腫瘤負(fù)荷及輸注后高的CRP和IL-6水平相關(guān)，需要為其提供血流動力學(xué)和呼吸系統(tǒng)支持。抗IL-6R藥物Tocilizumab可以快速逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重的CRS，說明IL-6在驅(qū)動CRS中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

(編譯 朱夢媛 審校 王亮 呂躍)

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

呂躍教授述評：

CAR-T治療ALL的有效性，是免疫療法治療惡性腫瘤的一大突破。這里報(bào)告了迄今最大的、CTL019細(xì)胞治療40例復(fù)發(fā)/難治ALL病例的經(jīng)驗(yàn)、效果及隨訪結(jié)果。研究表明，輸注CTL019細(xì)胞一月后37/40例(93%)患者可以獲得CR，而且即使沒有后續(xù)的造血干細(xì)胞移植，長期的疾病控制也是可能的。本研究結(jié)果中，37例患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，但沒有報(bào)告死亡病例，也是我們值得關(guān)注的地方。