CATCH研究表明，伴癥狀性靜脈血栓栓塞(VTE)的癌癥患者使用低分子量肝素(LMWH)的安全性和有效性與華法林相當(dāng)。(JAMA. 2015年08月18日在線版)

與華法林相比，LMWH Tinzaparin未能顯著降低復(fù)發(fā)性VTE的主要轉(zhuǎn)歸，并且與總體死亡率降低或重大出血事件的減少均無關(guān)。

然而，Tinzaparin(449例患者中的49例)與華法林(451例患者中的69例)相比可顯著降低非重大出血事件的臨床風(fēng)險;風(fēng)險比(HR)為0.58(P=0.004)。

克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科腫瘤醫(yī)師Alok Khorana指出，該結(jié)果目前還未獲得全面肯定。

臨床指南中更推薦使用LMWH類藥物，而非維生素K拮抗劑(如華法林)，但這部分建議很大程度上是基于大型的隨機對照試驗CLOT研究的結(jié)果。這項研究表明，達肝素(法安明，輝瑞)優(yōu)效于維生素K拮抗劑(N Engl J Med. 2003, 349:146-115.)。建議的根據(jù)僅為單項研究，因此存在一定的問題。

此外，CLOT研究的患者主要來自于北美。Khorana表示，原本希望開展一項能夠代表全球范圍人群的研究。CLOT研究缺乏多樣性，可能在一定程度上解釋了為何很多國家仍然對癌癥伴發(fā)血栓患者采用維生素K拮抗劑的療法。

CATCH試驗納入了非洲、亞洲、中美、北美、南美、東歐、西歐以及中歐的患者。Khorana表示，這些結(jié)果對于癌癥患者而言更有效一些。

他指出，該研究發(fā)現(xiàn)肝素能夠更有效地治療癥狀性VTE這一主要臨床終點，能夠改善患者結(jié)局，因此支持肝素作為一線療法。

CLOT vs CATCH

CLOT研究表明，對于癌癥患者而言，達肝素抗凝劑優(yōu)于維生素K拮抗劑，并證實了兩種療法的出血風(fēng)險并無顯著差異。但LMWH的有效性在CATCH和CLOT研究中存在差異。

Khorana及其同事指出，CATCH的人群與CLOT的人群相比，血栓和復(fù)發(fā)性血栓的風(fēng)險因素更少，而且患者人群也存在差異(CLOT人群的癌癥轉(zhuǎn)移比例較高，ECOG PS評分較高)。關(guān)鍵在于，兩項研究結(jié)局的差異可以通過“華法林組的預(yù)期血栓事件發(fā)生率較低”予以解釋。

研究者提到，原本估計華法林組的復(fù)發(fā)率為12.6%，但實際觀察結(jié)果僅為10.5%。這一點可能對研究證明Tinzaparin相關(guān)益處的效能具有影響。

來自意大利Papa Giovanni ⅩⅩⅢ醫(yī)院腫瘤和血液科的Mario Mandalà表示，不巧的是，由于維生素K拮抗劑組的復(fù)發(fā)率相對較低，該研究未能證明Tinzaparin較華法林更優(yōu)效。

將該研究的結(jié)果與CLOT研究相比，而后者證實達肝素相較口服抗凝劑有優(yōu)效性，因此二者間結(jié)果的明顯不同可以通過兩項研究納入的癌癥人群予以解釋。

總之，他指出，LMWH的作用在極高風(fēng)險患者中似乎很明確，但在低風(fēng)險患者中，LMWH的臨床益處并不比維生素K拮抗劑高出多少。

Mandalà指出，個體化治療可能是關(guān)鍵，這便意味著，如果要像臨床醫(yī)師一樣評估接受化療的患者，則也應(yīng)該考慮原發(fā)瘤位置、疾病進展、活動評分以及腫瘤類型。

他補充道，根據(jù)血栓狀態(tài)調(diào)整療法有助于制定個體化治療策略，下一步面臨的挑戰(zhàn)是如何確定血栓狀態(tài)，繼而如何為目標(biāo)患者提供最佳治療。

引起非重大出血事件的風(fēng)險較低

CATACH研究納入了來自32個國家共計164個研究中心的900例患者。

Tinzaparin組的449例患者接受175 UI/kg每日一次給藥，中位治療時間為168天。華法林組的451例患者開始接受5～10天的Tinzaparin175 UI/kg每日一次給藥，同時接受調(diào)整劑量后的華法林給藥，此后繼續(xù)接受華法林，中位治療時間為127天。

大部分患者(89.6%)存在實體瘤(54.7%有轉(zhuǎn)移灶)，10%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。最常見的原發(fā)瘤為婦科腫瘤，結(jié)直腸癌、上消化道腫瘤和肺癌。

符合標(biāo)準(zhǔn)的癥狀性血栓事件為深靜脈血栓(DVT，75.9%)以及肺栓塞伴或不伴DVT(21.6%)?；€檢查時在21.6%的患者中還發(fā)現(xiàn)了其他血栓。

Tinzaparin組中有31例患者復(fù)發(fā)VTE，華法林組有45例;6個月累積發(fā)生率分別為7.2%和10.5%(HR=0.65，P=0.07)。

Tinzaparin組中有12例患者發(fā)生了癥狀性DVT，華法林組有24例，而Tinzaparin組中有3例患者發(fā)生了癥狀性非致命性的肺栓塞，華法林組有2例。兩組各有17例患者發(fā)生了致命性肺栓塞，華法林組還有2例患者出現(xiàn)了偶發(fā)性VTE。

Tinzaparin組與華法林組在重大出血事件方面(12例vs 11例)和總死亡率方面(150例vs 138例)均無顯著差異。

然而，Tinzaparin與華法林相比可顯著降低非重大出血的臨床風(fēng)險(49例 vs 69例)，此處的非重大出血事件包括需要藥物或手術(shù)干預(yù)但不致命的、出血區(qū)域不包括重要器官的，或血紅蛋白降幅不超過2 g/dL，或不需要≥2個單位全血或紅細(xì)胞輸血的出血事件。

Tinzaparin組與華法林組患者的不良事件發(fā)生率相近(49.2% vs 43.2%)，最常見的不良事件原因為疾病進展。

(編譯 石磊)