美國費(fèi)城報(bào)告，每天皮下注射Guadecitabine(SGI-110) 60 mg/m2連用5天方案的耐受性良好，并且在治療骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者時(shí)具有療效。該用藥方案已被推薦用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。(Lancet oncol. 2015, 16(9): 1099-1110.)

低甲基化藥物可用于治療由DNA異常甲基化所致的癌癥，但這些藥物較短半衰期限制了它們的活性，特別是在治療低增生性疾病的患者時(shí)。Guadecitabine (SGI-110)是一種新型的地西他濱和脫氧鳥苷縮合的去甲基化二核苷酸，并可不被胞嘧啶核苷脫氨酶所降解。為了評估皮下注射Guadecitabine治療MDS和AML患者的安全性和臨床療效，該項(xiàng)多中心、非盲的Ⅰ期臨床研究自9個(gè)北美醫(yī)療中心納入了標(biāo)準(zhǔn)治療后的難治/復(fù)發(fā)MDS患者和AML患者，將其按1︰1的比例分配接受Guadecitabine每日治療組(每天皮下注射Guadecitabine一次，連續(xù)5天)或Guadecitabine每周治療組(每周一次，共三周)，28天為一個(gè)治療周期。

研究者根據(jù)病情對患者進(jìn)行分層，并在Guadecitabine 3~125 mg/m2的劑量范圍內(nèi)對患者采用3+3劑量遞增方案。在修訂方案后，研究者增加了每周兩次組的治療方案。該研究的主要目標(biāo)是評估Guadecitabine的安全性和耐受性，確定最大的耐受劑量和生物學(xué)有效劑量，并且明確Ⅱ期試驗(yàn)的推薦劑量。確定生物學(xué)有效劑量的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析包括所有樣本可用的患者。該試驗(yàn)已在ClinicalTrial.gov注冊，注冊號為NCT01261312。

結(jié)果顯示，2011年1月4日至2014年4月11日，研究者納入并治療了93例患者：每日治療組包括35例AML患者和9例MDS患者，每周治療組包括28例AML患者和6例MDS患者，每周兩次治療組包括11例AML患者和4例MDS患者。

最常見的≥3級的不良反應(yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞少(38/93例，41%)，肺炎(27/93例，29%)，血小板減少(23/93例，25%)，貧血(23/93例，25%)和敗血癥(16/93例，17%)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞少(29/93例，31%)，肺炎(26/93例，28%)和敗血癥(16/93例，17%)。

6/74例AML患者和6/19例MDS患者對治療有應(yīng)答。在每天接受125 mg/m2連用5天的MDS患者中，發(fā)生了2種劑量限制的毒性作用，因此MDS患者能耐受的最大劑量為每天90 mg/m2連用5天。AML患者的最大耐受劑量未達(dá)到。5天注射方案組發(fā)生明顯的劑量相關(guān)的DNA去甲基化，在劑量為60 mg/m2(稱為生物有效劑量)時(shí)達(dá)到平臺(tái)期。

(編譯 張高超 審校 王化泉)