美國費城報告，每天皮下注射Guadecitabine(SGI-110) 60 mg/m2連用5天方案的耐受性良好，并且在治療骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者時具有療效。該用藥方案已被推薦用于Ⅱ期臨床試驗。(Lancet oncol. 2015, 16(9): 1099-1110.)

低甲基化藥物可用于治療由DNA異常甲基化所致的癌癥，但這些藥物較短半衰期限制了它們的活性，特別是在治療低增生性疾病的患者時。Guadecitabine (SGI-110)是一種新型的地西他濱和脫氧鳥苷縮合的去甲基化二核苷酸，并可不被胞嘧啶核苷脫氨酶所降解。為了評估皮下注射Guadecitabine治療MDS和AML患者的安全性和臨床療效，該項多中心、非盲的Ⅰ期臨床研究自9個北美醫(yī)療中心納入了標準治療后的難治/復發(fā)MDS患者和AML患者，將其按1︰1的比例分配接受Guadecitabine每日治療組(每天皮下注射Guadecitabine一次，連續(xù)5天)或Guadecitabine每周治療組(每周一次，共三周)，28天為一個治療周期。

研究者根據(jù)病情對患者進行分層，并在Guadecitabine 3~125 mg/m2的劑量范圍內(nèi)對患者采用3+3劑量遞增方案。在修訂方案后，研究者增加了每周兩次組的治療方案。該研究的主要目標是評估Guadecitabine的安全性和耐受性，確定最大的耐受劑量和生物學有效劑量，并且明確Ⅱ期試驗的推薦劑量。確定生物學有效劑量的藥代動力學和藥效學分析包括所有樣本可用的患者。該試驗已在ClinicalTrial.gov注冊，注冊號為NCT01261312。

結(jié)果顯示，2011年1月4日至2014年4月11日，研究者納入并治療了93例患者：每日治療組包括35例AML患者和9例MDS患者，每周治療組包括28例AML患者和6例MDS患者，每周兩次治療組包括11例AML患者和4例MDS患者。

最常見的≥3級的不良反應包括發(fā)熱性中性粒細胞少(38/93例，41%)，肺炎(27/93例，29%)，血小板減少(23/93例，25%)，貧血(23/93例，25%)和敗血癥(16/93例，17%)。最常見的嚴重不良反應包括發(fā)熱性中性粒細胞少(29/93例，31%)，肺炎(26/93例，28%)和敗血癥(16/93例，17%)。

6/74例AML患者和6/19例MDS患者對治療有應答。在每天接受125 mg/m2連用5天的MDS患者中，發(fā)生了2種劑量限制的毒性作用，因此MDS患者能耐受的最大劑量為每天90 mg/m2連用5天。AML患者的最大耐受劑量未達到。5天注射方案組發(fā)生明顯的劑量相關(guān)的DNA去甲基化，在劑量為60 mg/m2(稱為生物有效劑量)時達到平臺期。

(編譯 張高超 審校 王化泉)