有研究證實(shí)，抗CD38的單克隆抗體Daratumumab(HuMax-CD38)單藥治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效良好。(N Engl J Med. 2015, 373: 1207-1219.)

一項(xiàng)納入114例復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者的早期臨床試驗(yàn)證實(shí)，Daratumumab后線治療的有效率約為33%。該藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，美國FDA已經(jīng)確定該藥的突破性進(jìn)展地位。制造商正以滾動(dòng)申報(bào)的方式向FDA提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

研究者稱：“Daratumumab單藥治療既往多次治療的難治性骨髓瘤患者有良好的安全性和令人驚喜的療效。該藥有獨(dú)特的藥物機(jī)理以治療骨髓瘤?；谠缙谂R床試驗(yàn)和該臨床試驗(yàn)中所體現(xiàn)的良好療效，Daratumumab已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目前的數(shù)據(jù)顯示其‘非常有前途和希望’”。

有專家評(píng)論道：“在多發(fā)性骨髓瘤治療藥物中引入單克隆抗體是一個(gè)重大變革。這些藥物的優(yōu)點(diǎn)是，以免疫為基礎(chǔ)，不需要針對(duì)患者個(gè)體差異進(jìn)行特殊的細(xì)胞學(xué)操作，且具有毒性輕微，能與現(xiàn)有治療方法輕易結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)。”

治療療效良好

2013年，在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入32例患者，對(duì)0.005~24 mg/kg的Daratumumab開展了第一階段非盲、多中心、劑量遞增試驗(yàn)。而在第二階段中，劑量遞增試驗(yàn)納入患者數(shù)增至72例，Daratumumab的試驗(yàn)劑量也變?yōu)? mg/kg和16 mg/kg。該研究的主要終點(diǎn)為安全性，次要終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)特征、客觀緩解情況、至疾病進(jìn)展時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間、無進(jìn)展生存期和總生存期。

第二階段中，患者既往治療的中位數(shù)為4次，其中79%的患者對(duì)最后的治療方案無效。64%對(duì)蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物的治療無效，64%對(duì)硼替佐米和來那度胺的治療無效。此外，76%的患者已經(jīng)接受了自體造血干細(xì)胞移植。

在第一階段中，4/12例(33%)患者于4~24 mg/kg的Daratumumab治療后獲得部分緩解(PR)。

在第二階段接受16 mg/kg治療的患者中，兩例獲得非常好的部分緩解(VGPR)，11例獲得PR。在第二階段接受8 mg/kg治療的患者中，10%的患者獲得緩解，其中3例獲得PR。

在接受8 mg/kg治療的患者組中，預(yù)計(jì)的中位緩解時(shí)間為6.9個(gè)月(95%CI 6.2~10.6個(gè)月)。在接受16 mg/kg治療的患者組中，中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到。兩個(gè)劑量組患者的1年總生存率為77%

毒性作用可接受

最常見的不良反應(yīng)是輸液相關(guān)反應(yīng)，可見于71%的患者中，主要為1~2級(jí)。8 mg/kg劑量組患者3~4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為53%，16 mg/kg劑量組的為26%。這些不良反應(yīng)包括：肺炎5例，血小板減少癥4例，粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血和高糖血癥各2例。

8 mg/kg劑量組和16 mg/kg劑量組嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為40%和33%，其中感染相關(guān)事件最常見，發(fā)生率分別為17%和10%。

結(jié)果令人驚喜

Raje和Longo在文章中解釋道：“在這些患者中，單獨(dú)使用Daratumumab的結(jié)果(包括完全緩解情況)是令人驚喜和鼓舞的。這些療效可能為該藥物對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的多效機(jī)制所致?！彪m然該藥的療效“令人印象深刻”，但是仍有許多無法的解決問題值得注意。例如：腫瘤是如何逃避Daratumumab的?Daratumumab是否能像利妥昔單抗在治療淋巴瘤的作用那樣，在許多治療階段(如誘導(dǎo)治療、鞏固治療和維持治療)保持活性?Daratumumab的耐藥是可以預(yù)測的嗎?

研究者認(rèn)為：“當(dāng)我們開始解決這些復(fù)雜性的問題時(shí)，我們確信，我們又增加了一種治療選擇，這將有助于改善骨髓瘤患者的預(yù)后。”

(編譯 李洪照 審校 王化泉)