會上，兩項神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)研究的研究者向公眾公布了初步結(jié)果：研究均為陽性結(jié)果，為NETs的治療帶來了突破。其中一項為美國M.D.Anderson癌癥中心著名NET專家James YAO領(lǐng)銜的RADIENT-4研究，另外一項研究為NETTER-1研究。

RADIENT-4研究

RADIENT-4研究是針對來源于肺和胃腸道的非功能性、轉(zhuǎn)移性/晚期NETs，驗證mTOR抑制劑靶向藥物依維莫司(Everolimus)的療效和安全性的全球III期RCT，主要研究終點為PFS。2012年4月至2013年8月，302例患者按照2:1分組隨機接受依維莫司或安慰劑治療。根據(jù)研究者YAO教授在新聞發(fā)布會上公布的資料，研究達(dá)到了主要終點，是陽性試驗。與安慰劑對比，依維莫司顯著改善了這類NETs患者的PFS(中位PFS延長2.8倍，約7.1個月，HR 0.48，P<0.0001);由于隨訪時間不夠，最終OS結(jié)果尚未得到，但現(xiàn)有資料已經(jīng)顯示依維莫司組死亡風(fēng)險降低36%(HR=0.64，P<0.037)。

Yao教授認(rèn)為，“雖然我們已知依維莫司可延緩胰腺NET的生長，但該項研究首次讓我們看到依維莫司對其他部位起源的NET也有效，有望成為胰腺NET或肺NET的新治療選擇?！?/p>

NETTER-1研究

NETTER-1研究針對的是來源于中腸的轉(zhuǎn)移性/晚期NETs，而且已經(jīng)接受過生長抑素類似物(SSA)治療的患者，1:1隨機分組后接受現(xiàn)時的標(biāo)準(zhǔn)治療長效奧曲肽(LAR)，或LAR聯(lián)合177Lu-DOTATATEPRRTs(177Lu標(biāo)記的生長抑素類似物多肽介導(dǎo)的放射性核素治療)，后者治療簡稱Lutathera，主要機理是將放射性核素117Lu結(jié)合到SSA多肽上，后者可以結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面的多肽受體，從而對腫瘤實行靶向攻擊。NETTER-1研究的主要終點是PFS。

根據(jù)來自法國的研究者Ruszniewski教授在新聞發(fā)布會公布的結(jié)果，Lutathera聯(lián)合奧曲肽LAR顯著延長了PFS和ORR，研究達(dá)到了主要終點，是陽性結(jié)果。對照組的中位PFS為8.4個月，而研究組的中位PFS則尚未達(dá)到(P<0.0001);對照組的ORR為3%，而研究組則為19%(P<0.0004)。

解讀：RADIANT-4研究的經(jīng)驗及不足

西班牙馬德里Ramón y Cajal大學(xué)醫(yī)院的Enrique Grande對研究結(jié)果做如下評述。本研究可取之處為：該研究是針對非胰腺無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者開展的、經(jīng)過充分設(shè)計的、隨機對照臨床研究，在PFS方面依維莫司優(yōu)于安慰劑;依維莫司是第一個在肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機研究中顯示出顯著療效的藥物;無新發(fā)安全性事件。盡管尚無統(tǒng)計學(xué)意義，但依維莫司已顯示出延長OS的趨勢。

經(jīng)過RARIANT-1、2、3研究，現(xiàn)在RADIANT-4研究結(jié)果都支持在1、2級晚期進(jìn)展性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中使用依維莫司，而不用考慮原發(fā)腫瘤的部位。但在依維莫司的顯著療效之外，醫(yī)生們尚無法獲取更多的信息，這與其他研究(如PROMID及SWOG S0518)中使用生長激素類似物的結(jié)果并不相符。

Grande對依維莫司是否應(yīng)被推遲至生長抑素類似物治療失敗后才應(yīng)用提出質(zhì)疑。倘若如此，依維莫司單藥是否優(yōu)于生長抑素類似物聯(lián)合依維莫司?本研究的不足之處在于未對患者進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測，也未進(jìn)行相關(guān)的分子分型篩選，影像學(xué)變化同樣不顯著。Grande強調(diào)了影像學(xué)評估神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的問題，并對有功能性腫瘤或肝臟腫瘤負(fù)荷較低，甚至預(yù)后好的患者依據(jù)腫瘤原發(fā)部位來分層的做法提出了質(zhì)疑。

研究者指出，由于尚缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，RADIANT-4研究是第一項大型的安慰劑對照、前瞻性Ⅲ期研究，因此依維莫司與安慰劑在治療晚期非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括肺和胃腸道)方面的優(yōu)劣仍然面臨挑戰(zhàn)。研究者認(rèn)為，這些研究結(jié)果的重要性在于得出了可指導(dǎo)臨床實踐傾向的數(shù)據(jù)，支持了依維莫司的療效及安全性，在現(xiàn)有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方案中開辟了新天地。

 (編譯 Lucifer)

解放軍307醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科 賈茹教授述評：

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NETs)一直作為一種少見病沒有得到腫瘤醫(yī)生的重視，但隨著近年來發(fā)病率逐漸升高和極高的患病率，NETs開始得到越來越多的關(guān)注，隨機對照的研究層出不窮。在今年的ESMO會議上公布了兩項針對轉(zhuǎn)移性NETs的III期隨機對照的臨床研究的結(jié)果，可謂是碩果累累。

轉(zhuǎn)移性NETs的治療包括癥狀控制和抗增殖。這兩項III期研究的主要研究終點都是PFS，所以主要關(guān)注的都是抗增殖治療。目前，對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNETs)的治療方案相對較多，包括生長抑素類似物(SSAs)、化療以及靶向藥物(包括舒尼替尼和依維莫司)，但對于胃腸(GI-pNETs)的患者目前有隨機對照研究證實有效的只有SSAs類。

這兩項研究為非pNETs的治療開辟了一片新的領(lǐng)域。RADIANT-4證實靶向藥物mTOR抑制劑依維莫司可以抑制肺和GI-NETs的腫瘤生長，并且耐受性良好。該研究使得依維莫司抗增殖的治療對象擴(kuò)展到了肺和胃腸胰NETs(GEP-NETs)。肽受體放射性核素治療(PRRT)在歐洲等地應(yīng)用已久，本研究用有力的數(shù)據(jù)證實，在中腸患者中，PRRT聯(lián)合SSAs類的療效優(yōu)于單藥SSAs。這是PRRT的第一個大樣本的結(jié)果，期待今后可以擴(kuò)展到如胰腺、胃腸道其他部分以及肺原發(fā)的NETs上。由于該治療可以通過生長抑素受體顯像預(yù)測療效，有效率較高，雖然國內(nèi)尚未開展此類治療，但有了該研究結(jié)果的支持，相信在不久的將來我們的NETs患者也能有機會接受這類治療。

雖然這兩個研究結(jié)果并未讓人感到意外，但彌補了GI-NETs和肺NETs治療證據(jù)的嚴(yán)重不足，使得醫(yī)生們今后面對NETs患者時更加有信心、有底氣，因為我們手里又多了兩樣和腫瘤抗?fàn)幍奈淦鳌?/p>