又黄又无码在线免费看_av操操_青青草超碰_成人伊人精品色XXXX视频

北京大學腫瘤醫(yī)院

全球腫瘤快訊

會議特別報道

晚期結(jié)直腸癌免疫治療的希望與困境

發(fā)表時間:2015-10-20

    會上公布了抗PD-1免疫制劑Pembrolizumab治療晚期結(jié)直腸癌(mCRC)的臨床研究KEYNOTE-028的結(jié)果,試驗結(jié)果為陰性,PD-L1表達篩選出來的mCRC患者并不能從Pembrolizumab治療中獲益。

    KEYNOTE-028最初的設(shè)計是使用PD-1免疫制劑Pembrolizumab對比安慰劑來治療對所有標準治療失敗的、腫瘤組織表達PD-L1的晚期實體腫瘤,結(jié)直腸癌只是其中一個研究隊列。IHC檢測腫瘤組織的PD-L1表達情況,僅陽性者(>1%細胞染色)可以進入試驗,試驗組采用Pembrolizumab 10mg/kg體重,而對照組則為安慰劑對照。主要研究終點為客觀緩解率(ORR)。

    研究中一共篩選了137例mCRC患者,結(jié)果33例為PD-L1陽性(24.1%),最后入組試驗的有23例,結(jié)果相當令人失望:無CR,僅有1例達到PR(4.3%),疾病進展(PD)的比例高達69.6%,結(jié)果表明,PD-L1陽性的mCRC不能從抗PD-1治療中獲益。

    KEYNOTE-028研究結(jié)果表明,通過PD-L1是否表達并不能篩選出抗PD-1免疫治療的優(yōu)勢人群。研究者在對唯一達到PR的1例患者進行分析后發(fā)現(xiàn),這1例患者是MSI-H(微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定),PCR最后證實MSI-H是MLH1的啟動子甲基化所致。

    結(jié)合2015年ASCO及NEJM報到的霍普金斯大學關(guān)于dMMR(等同于MSI-H)與抗PD-1免疫治療的研究結(jié)果(Lee, NEJM 2015),今天我們對KEYNOTE-028的陰性結(jié)果并不令人意外,入組的CRC患者整體ORR為4.3%,僅1例PR(此例為MSI-H患者),此結(jié)果與既往抗PD-1/PD-L1在未經(jīng)篩選的CRC患者中的結(jié)果類似。同霍普金斯大學研究中采用MSI狀態(tài)來篩選患者不同的是,KEYNOTE-028研究采用PD-L1在腫瘤細胞或基質(zhì)中表達(cut-off值:1%)作為生物標志物來募集患者,但是仍然取得了陰性結(jié)果。究其原因,是這一研究并沒有募集到抗PD-1治療的“優(yōu)勢人群”。那么,為何MSI可以而PD-L1卻不能篩選出優(yōu)勢人群呢?

    PD1/PD-L1信號通路好比是免疫系統(tǒng)的“剎車”,其治療有效的前提條件,是抗腫瘤免疫應(yīng)答已被激活,只是被PD-1/PD-L1這一屏障阻止在即將發(fā)起攻擊的狀態(tài)下。因此,需要尋找到那些免疫系統(tǒng)已經(jīng)準備就緒的患者。在016研究中已經(jīng)看到,MSI-H腫瘤由于有過多的體細胞突變,導(dǎo)致新生抗原負荷增加,從而有效的激活抗腫瘤免疫,在“MSI-H”——“有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)”——“好的臨床反應(yīng)和生存”之間建立了確切的聯(lián)系,因此,MSI-H既是免疫系統(tǒng)被激活的根源,也可作為活化的標志,是一個很優(yōu)秀的生物標志物,可依此來篩選患者。

    然而,在MSS的CRC患者中尋找到免疫系統(tǒng)已就緒的患者顯然是一個難題。MSS患者由于不具備MSI-H的過度突變特征,免疫系統(tǒng)整體處于未被激活的“休眠”狀態(tài),雖然一些患者可能通過MSI-H之外的途徑啟動抗腫瘤免疫,但很難通過有效的指標甄別出來。

    在霍普金斯大學研究中也已發(fā)現(xiàn),MSI-H患者雖然整體的PD-L1表達水平高于MSS患者,但MSS患者也不是沒有PD-L1表達。而且,MSI-H和MSS患者PD-L1陽性腫瘤細胞百分比的差異并不顯著(P=0.07),而腫瘤周圍的PD-L1陽性細胞和CD8+T細胞的百分比在二者的差異更為顯著(P值均為0.04)。

    其他相關(guān)研究也提示,腫瘤浸潤性淋巴細胞數(shù)量和記憶性T細胞數(shù)量更能反應(yīng)免疫活化狀態(tài),而一些與T細胞免疫和抗原遞呈功能相關(guān)的基因簽名也提示與抗PD-1治療療效可能相關(guān)。由此可見,單純采用PD-L1表達這一指標并不能很好的反應(yīng)出機體的抗腫瘤免疫是否被活化,以此來篩選患者難以達到真正的富集。

    事實上,這一點在抗PD-1治療的其他研究中也已經(jīng)體現(xiàn)出來,在胃癌和NSCLC中,經(jīng)同樣方法募集的PD-L1陽性患者雖然總體上取得了一定療效,但是療效并不如基于MSI狀態(tài)篩選的患者那么理想。而在惡性黑色素瘤中也未觀察到PD-L1表達與療效的關(guān)系,目前FDA批準的兩個抗PD-1單抗也均沒有要求在治療前需要行PD-L1表達檢測。

    而對于不具備特征性分子表型的MSS患者,我們還需要其他方法對其進行免疫狀態(tài)的評估,如:1%這一cut-off值是否過低,可否嘗試其他cut-off值?或者采用其他的評估方式,如上述提到的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)或記憶性T細胞比率,以及綜合的“免疫評分”體系等等。通過這些方法尋找出免疫系統(tǒng)已經(jīng)準備就緒,只差解除免疫監(jiān)測點的抑制即可發(fā)動免疫攻擊的患者,才有可能從抗PD-1治療中獲益。

    綜上所述,本研究結(jié)果提示,免疫監(jiān)測點抑制劑起效的關(guān)鍵所在,是要采用合適的免疫評估方法,尋找到抗腫瘤免疫反應(yīng)已經(jīng)被活化,只是被阻止在監(jiān)測點處的患者。MSS的CRC由于缺乏有效的“誘因”(抗原),抗腫瘤免疫無法被激活,因此單純的免疫監(jiān)測點抑制劑在MSS或其他免疫系統(tǒng)未被激活的腫瘤中很難起效,需要聯(lián)合其他可以激活抗腫瘤免疫的治療方法。如與現(xiàn)有的放化療聯(lián)合,利用放化療殺死腫瘤細胞,釋放腫瘤特異性抗原,進而激活免疫系統(tǒng)。目前最具前景的是與多重復(fù)合疫苗聯(lián)合,通過疫苗激活免疫系統(tǒng),之后再應(yīng)用免疫監(jiān)測點抑制劑,解除繼發(fā)的免疫抑制狀態(tài),才能取得最大的抗腫瘤療效。

    MSI為mCRC免疫治療帶來了新的希望,但具有這一分子表型的患者僅有5%左右。對于剩下的95%患者群體來說,免疫治療路在何方,依然任重道遠。

    (中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 陳功 中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 劉靜)