第16屆世界肺癌大會(huì)新進(jìn)展解讀
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科 尤靜 朱廣迎
此次大會(huì)主要呈現(xiàn)肺癌和其他胸部惡性腫瘤的研究,云集了全球肺癌領(lǐng)域最新的亮點(diǎn),且在肺癌放療方面也有一些突破性的進(jìn)展。
一、肺癌2015病理學(xué)和遺傳學(xué)WHO分類新進(jìn)展
與2004 WHO分類相比,肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤的2015 WHO分類發(fā)生了重大變化。肺癌的大部分更改依照國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)、美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)發(fā)起的2011年版肺腺癌分類來進(jìn)行,但病理學(xué)和遺傳學(xué)的進(jìn)展對(duì)個(gè)體化的治療策略起到了重要作用,其主要的更改內(nèi)容如下。
(1)應(yīng)用免疫組化進(jìn)行分類不僅只用于小的組織或細(xì)胞,也可用于某些類型手術(shù)切除的標(biāo)本,如實(shí)體腺癌、非角化鱗癌、大細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和肉瘤樣癌。
(2)由于對(duì)治療的影響作用,目前EGFR突變和ALK基因重排的分子檢測已被推薦成為診斷腺癌或腺癌成分不能除外的腫瘤分類的組成部分。
(3)在無免疫組化情況下,推薦對(duì)小標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)形態(tài)特征明確的腫瘤可診斷為鱗癌或腺癌,對(duì)分化差、無法明確分類的腫瘤推薦進(jìn)行有限的免疫組化來明確診斷,同時(shí)盡可能保存組織用于分子水平檢測。
(4)鱗癌被重新分類為角化型、非角化型和基底細(xì)胞型,非角化型腫瘤需要免疫組化證實(shí)為鱗癌的證據(jù)。
(5)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為一大類,盡管新的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持原先的臨床、流行病學(xué)和病理學(xué)資料:低級(jí)別、中級(jí)別典型和非典型類癌不同于高級(jí)別小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。Ki-67指數(shù)有助于區(qū)分類癌與小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,尤其是對(duì)于小的碎組織活檢?,F(xiàn)有的數(shù)據(jù)不支持將分類合并,尤其是典型類癌和不典型類癌。
(6)通過氣室播散是目前新認(rèn)可的浸潤類型,有可能是局限性切除的小的Ⅰ期腺癌患者復(fù)發(fā)率高的主要原因。
二、肺癌TNM分期系統(tǒng)更新至第8版
根據(jù)IASLC數(shù)據(jù)庫的更新,目前國際數(shù)據(jù)包含超過77 000例可評(píng)估的患者資料,來自35個(gè)不同的數(shù)據(jù)庫,且來自歐洲、亞洲、北美和南美、澳大利亞等16個(gè)國家和(或)地區(qū)。IASLC強(qiáng)調(diào)了腫瘤大小對(duì)預(yù)后的影響,合并了其中一部分,簡化了T分期;維持現(xiàn)有的N分期;M分期中分離出腫瘤單發(fā)轉(zhuǎn)移;同時(shí)進(jìn)行更多的分期來根據(jù)疾病解剖嚴(yán)重程度提示預(yù)后,進(jìn)而予以有效手段以改善預(yù)后。主要內(nèi)容如下。
(1)腫瘤大小對(duì)預(yù)后的影響強(qiáng)于既往的分析結(jié)果,且其影響可擴(kuò)展至所有的T分期。臟層胸膜侵犯為T2期是明確的;支氣管內(nèi)病變距隆突小于2 cm(第7版為T3期)和全肺肺不張/肺炎(第7版T3期)與相應(yīng)的T2期部分預(yù)后類似;膈膜的侵犯比其他T3期的預(yù)后更差;同時(shí)發(fā)現(xiàn)縱隔胸膜侵犯幾乎不用于T分期的描述。
(2)目前的N分期(N0,N1,N2,N3)在臨床和病理分期方面能夠區(qū)分腫瘤患者不同的預(yù)后。可根據(jù)淋巴結(jié)個(gè)數(shù)評(píng)價(jià)預(yù)后,但僅適用于行腫瘤切除和系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃的患者,不適用于臨床分期的患者。
(3)第7版M1a分期繼續(xù)適用。當(dāng)詳細(xì)分析M1b分期時(shí),單個(gè)轉(zhuǎn)移(一個(gè)器官僅有一處轉(zhuǎn)移)較一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移的預(yù)后情況要好。
三、早期肺癌SBRT取得進(jìn)一步進(jìn)展
目前,可切除Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式為肺葉切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)取樣或清掃術(shù)。而立體定向放射治療(SABR)可達(dá)到超過95%的局部控制率,已經(jīng)成為不可手術(shù)Ⅰ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。然而,對(duì)可手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者進(jìn)行SABR仍存在爭議,主要考慮SABR后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),均會(huì)造成較標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除更差的總生存期(OS)。M.D. Anderson癌癥中心張玉嬌教授等自2009年9月開始入組了58例可手術(shù)的Ⅰ期中央型或周圍型NSCLC患者行SABR,隨訪至目前,無死亡病例,1例出現(xiàn)局部失敗(行肺葉切除術(shù)補(bǔ)救),5例出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(后行同步放化療),且沒有患者出現(xiàn)3~5級(jí)不良反應(yīng)。因而認(rèn)為,對(duì)可手術(shù)的早期NSCLC患者進(jìn)行SABR的不良反應(yīng)很小,且有較好的局部控制率和生存期。
既往大量數(shù)據(jù)顯示,對(duì)于周圍型的早期NSCLC患者行SBRT是較為安全可行的,但對(duì)中央型早期肺癌的安全性數(shù)據(jù)較少。有兩個(gè)中心對(duì)中央型早期NSCLC患者行SBRT的安全性進(jìn)行了報(bào)道。
Jeffrey D. Bradley等入組了64例早期中央型NSCLC患者進(jìn)行SBRT,放療劑量為11 Gy×5f。結(jié)果顯示,1年OS率為81.2%(60.0%~91.8%)。主要死亡原因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(6例),其他疾病(6例)和第二肺癌(2例)。放療不良反應(yīng)方面,1例患者出現(xiàn)了3級(jí)急性低氧血癥,3例患者出現(xiàn)3級(jí)晚期不良反應(yīng),2例出現(xiàn)4級(jí)晚期不良反應(yīng),1例出現(xiàn)5級(jí)晚期不良反應(yīng)。4級(jí)不良反應(yīng)分別為肺不張所致住院和呼吸困難。5級(jí)不良反應(yīng)為致命性咯血,發(fā)生于1例腫瘤侵犯肺動(dòng)脈的患者。因而認(rèn)為,對(duì)中心型肺癌進(jìn)行SBRT,11 Gy×5f是可耐受的,但當(dāng)腫瘤侵犯肺血管時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。
RTOG 0813研究入組了120例活檢證實(shí)的不可手術(shù)、PET分期為T1~2N0M0、大小≤5 cm、中央型NSCLC患者。給予劑量遞增的5次SBRT,單次劑量分別為10 Gy,后逐步給予10.5 Gy、11 Gy、11.5 Gy、12 Gy。中位隨訪時(shí)間為26.6個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)為1~2級(jí),8例最低劑量(10 Gy/f)組未出現(xiàn)>3級(jí)的不良反應(yīng)。10.5 Gy/f組7例患者中1例出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)。14例11 Gy/f劑量組中1例出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)。38例11.5 Gy/f劑量組中 4例出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng),2例出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)。22例12 Gy/f劑量組中,5例出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng),1例出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng),1例出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)。所有5級(jí)不良反應(yīng)均為咯血,平均發(fā)生時(shí)間為SBRT后13個(gè)月(5.5~14.0個(gè)月)。
綜上所述,盡管對(duì)中央型肺癌患者行SBRT的耐受性良好,但當(dāng)腫瘤侵犯血管時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)致命性咯血。最佳SBRT劑量的制定需要綜合分析腫瘤位置、DVH數(shù)據(jù)和有效性數(shù)據(jù)。
四、NSCLC患者同步放化療最新進(jìn)展
既往多項(xiàng)研究顯示,對(duì)局部進(jìn)展期NSCLC患者,行適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)有可能提高靶區(qū)覆蓋度和降低不良反應(yīng),但無大型前瞻性臨床研究證實(shí)。RTOG 0617研究則比較了482例Ⅲ期NSCLC患者進(jìn)行三維適形放療(3D-CRT,53%)和IMRT(47%)的優(yōu)劣,結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管IMRT用于治療更大的和預(yù)后更差的腫瘤,它卻能降低≥3級(jí)放射性肺炎的發(fā)生(3.5% vs 7.9%,P=0.0653)。
一般認(rèn)為,與肺和食管相比,對(duì)局部晚期肺癌進(jìn)行同步放化療時(shí),減少心臟所受劑量獲益較小。RTOG 0617研究也發(fā)現(xiàn),心臟受照劑量≥5 Gy所占的體積(V5)與更差的生存相關(guān)。因而,有另兩項(xiàng)研究對(duì)心臟受照劑量與生存之間的關(guān)系進(jìn)行了探討。
荷蘭一項(xiàng)研究入組了375例進(jìn)行IMRT的患者,分析心臟平均受照劑量和Vx(指心臟接受≥x Gy照射所占體積)與OS的關(guān)系。結(jié)果顯示,心臟平均劑量與所有Vx(x<40 Gy)與OS顯著相關(guān)(P<0.05)。其中,心臟V5與OS的HR為1.008,與RTOG 0617研究中結(jié)果一致。另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究(C13530/A10424)也得到了相似的數(shù)據(jù),認(rèn)為心臟受量與更差的OS明顯相關(guān)。
綜上,對(duì)于進(jìn)行同步放化療的肺癌患者,放療所致心臟毒性可能比之前預(yù)想的對(duì)生存的影響更重要。因而,盡可能減少心臟受照劑量可能會(huì)獲得更好的生存。
五、分子水平進(jìn)展:游離循環(huán)腫瘤DNA的應(yīng)用
NCCN指南推薦,對(duì)腫瘤組織進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測來指導(dǎo)靶向用藥,但既往多通過侵襲性手段獲得組織活檢以檢測分子標(biāo)志物。Victoria Villaflor等通過游離循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的二代測序方法檢測了NSCLC患者的血液中游離DNA,以獲得相應(yīng)的基因突變結(jié)果,進(jìn)而給予相應(yīng)靶向藥物治療。這可使腫瘤患者能夠在無法取得活檢組織或重復(fù)活檢不可行時(shí)通過簡單的抽血得到相應(yīng)的分子標(biāo)志物檢測結(jié)果。
此外,應(yīng)用ctDNA的動(dòng)態(tài)變化也可預(yù)測Ⅲ期NSCLC的抗腫瘤療效和評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Stephen G. Chun等納入156例接受根治性放療或同步放化療的不可切除NSCLC患者,在放療開始前的基線水平、治療過程中和隨訪過程中留取血液,使用ctDNA二代測序方法測定ctDNA。對(duì)前26例患者的分析結(jié)果顯示,21例(81%)患者在放療前存在ctDNA突變,6例出現(xiàn)經(jīng)典驅(qū)動(dòng)突變(KRAS G12F,2例;KRAS G12S,1例;PIK3CA E545K,2例;PIK3CA H1047R,1例)。與放療前沒有驅(qū)動(dòng)突變的患者相比,這6例患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)明顯縮短。放療過程中,這6例患者驅(qū)動(dòng)突變?nèi)肯В渲?例在治療過程中或治療后出現(xiàn)新的突變。所有患者中,1例患者在放療后檢測到驅(qū)動(dòng)突變再次出現(xiàn), 其PFS最短(1.2個(gè)月)。同時(shí),可觀察到無ctDNA突變的患者的PFS有延長的趨勢(平均PFS分別為52.3個(gè)月和75.5個(gè)月,P=0.1)。因而認(rèn)為,通過測定血液中ctDNA特異性等位基因突變的動(dòng)態(tài)改變可預(yù)測臨床療效,而根治性治療后ctDNA等位基因的突變持久性似乎是早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的標(biāo)志。
