對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤中出現(xiàn)的基因突變進(jìn)行分析，可能揭示一些原發(fā)瘤中沒有的、但卻可能有效的治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)研究使用新的計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)100例癌癥患者的腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上的患者中存在可靶向治療的基因突變。(摘要號(hào) 2905，Cancer Discov. 2015年9月27日在線版)

美國麻省總醫(yī)院Priscilla Brastianos指出，腦轉(zhuǎn)移瘤問題在現(xiàn)今的癌癥治療中一直未能得到解決，確診腦轉(zhuǎn)移的患者，半數(shù)以上將在數(shù)月內(nèi)死亡。當(dāng)腦轉(zhuǎn)移問題能夠通過臨床治療解決時(shí)，建議取樣進(jìn)行測序分析。這有可能為患者提供更多的治療機(jī)會(huì)。對(duì)于靶向治療而言，即使是單個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的基因特征可能也要優(yōu)于原發(fā)瘤或淋巴結(jié)活檢得出的結(jié)果。

瑞典哥德堡薩爾格倫斯卡大學(xué)醫(yī)院Peter Naredi稱，研究者非常完美地展示了什么叫做精準(zhǔn)醫(yī)療，基因測序如何幫助醫(yī)生了解轉(zhuǎn)移過程，以及這項(xiàng)技術(shù)以何種方式提供了更多的治療選擇。只考慮原發(fā)瘤的特征是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因?yàn)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41105.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">腦轉(zhuǎn)移瘤有其他的特定基因突變，而且對(duì)于許多患者而言，兩者之間的差異可能意味著有更好的治療辦法。

但現(xiàn)有的成果能在多大程度上被應(yīng)用于臨床實(shí)踐，這一點(diǎn)尚需觀察，因?yàn)檫€有很多尚未解決的問題，比如有一位討論人提出的，靶向療法能在多大程度上被利用到研究中所指的腦轉(zhuǎn)移瘤突變?

研究詳情

為明確腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)瘤的基因差異，研究者對(duì)日常臨床活檢采集的104例成人癌癥患者的組織樣本進(jìn)行了研究。樣本來源為原發(fā)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和正常組織、腦外其他部位的轉(zhuǎn)移組織。

研究者隨后開發(fā)了新的計(jì)算機(jī)工具，對(duì)體細(xì)胞突變和復(fù)制數(shù)量變化進(jìn)行了綜合分析。分析后研究者認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)瘤的來源相同，但后續(xù)發(fā)展過程出現(xiàn)了分歧。

例如，一個(gè)原發(fā)性腎細(xì)胞癌樣本顯示有VHL p.L188P突變、PBRM1 p.T43fs突變和MTOR p.K1452N突變，相關(guān)腦轉(zhuǎn)移瘤中也可見這部分突變，但腦轉(zhuǎn)移瘤還存在PIK3CA、p.E542K突變和CDKN2A/B Del突變。

分析顯示，53%的腦轉(zhuǎn)移瘤病例存在原發(fā)瘤活檢樣本中沒有的、研究者所謂的“可用于臨床應(yīng)用”的基因突變。52%的病例中，這些突變與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的敏感性相關(guān)，而43%的病例中，這部分突變對(duì)PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞周期調(diào)節(jié)通路抑制劑敏感。

值得注意的是，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤突變的基因特征與腦轉(zhuǎn)移瘤并不一致。如果只采集原發(fā)瘤或區(qū)域淋巴結(jié)的樣本，以此作為選擇靶點(diǎn)的參考，那么就有可能錯(cuò)過腦轉(zhuǎn)移瘤中可能有治療意義的突變。

如何看待基因的異質(zhì)性

研究者提出，以腦轉(zhuǎn)移瘤為靶點(diǎn)能否改善患者的總生存，這個(gè)問題現(xiàn)在還是未知。這項(xiàng)研究關(guān)鍵之處在于，腦轉(zhuǎn)移瘤中的基因異質(zhì)性遠(yuǎn)高于原發(fā)瘤，令人驚訝。一直以來，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療反應(yīng)與原發(fā)瘤不同，還無法確定是否歸因于基因異質(zhì)性，該研究顯示，基因異質(zhì)性很可能是促成治療反應(yīng)差異的因素。

英國利物浦大學(xué)Michael Brada認(rèn)為該研究加深了大家對(duì)轉(zhuǎn)移過程的理解。從臨床醫(yī)生的角度而言，最重要的考量因素是，轉(zhuǎn)移到底是發(fā)生在原發(fā)瘤生命周期的早期還是晚期，因?yàn)檫@對(duì)靶向治療的成功率存在影響。該研究可能有助于判斷早期和晚期的問題，因?yàn)檗D(zhuǎn)移灶中可觀察到的突變數(shù)量與出現(xiàn)時(shí)間以及細(xì)胞行為之間存在函數(shù)關(guān)系，因此能夠?yàn)閱蝹€(gè)轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間跨度提供一些線索。

另一個(gè)問題是，這么多的轉(zhuǎn)移瘤是否都各不相同，還是都來源于同一種恰好能夠滯留于腦組織中的靜止細(xì)胞?研究中許多轉(zhuǎn)移瘤的信息尚不充分，因此答案是有可能并且很可能兩種情況都有。若能確定轉(zhuǎn)移瘤僅與一種細(xì)胞相關(guān)或細(xì)胞具有極為獨(dú)特的性質(zhì)，那么就能以靜止期作為靶點(diǎn)。

至于研究發(fā)現(xiàn)的突變能否確鑿地被轉(zhuǎn)換為能夠治療轉(zhuǎn)移瘤的靶點(diǎn)，研究者表示，眼前還有很多困難亟待解決，單個(gè)細(xì)胞中存在多個(gè)靶點(diǎn)，腦內(nèi)的細(xì)胞具有極高的異質(zhì)性，另外患者全身疾病的表現(xiàn)也各不相同。

(編譯 石磊 張潔霞)