一線治療的AURA Ⅰ期試驗及兩個在經(jīng)治患者中實施的AURA Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在具有特定突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)初治和經(jīng)治患者中，試驗性第三代酪氨酸激酶抑制劑AZD9291對患者具有顯著且持久的反應率，其確認客觀緩解率(ORR)為61%~75%。(摘要號 Mini 16.06. 16.07. 16.08.)

EGFR T790M突變的患者對第一代EGFR抑制劑(如厄洛替尼、吉非替尼)及第二代EGFR抑制劑(如阿法替尼)耐藥，這為治療帶來了困難。AZD9291是一種口服強效的且不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，特異性針對EGFR TKI敏感突變及T790M耐藥突變。

研究者對AZD9291用于一線藥物和用于耐藥患者的治療療效均進行了評估。參與AZD9291多項研究的Pasi  J?nne教授表示：“我們的困境是我們是否應該遵循這樣一種時序模型：從一種抑制劑開始，出現(xiàn)了耐藥后，再換用另一種抑制劑。或許我們是否應該一開始就使用最好的藥物，即從一開始就用那種能克服所有耐藥機制的藥物。”

另一個重要的事實是，類似AZD929這樣的藥物在皮膚方面的不良反應較厄洛替尼和阿法替尼更輕。J?nne教授補充道：“這意味著它更容易成為組合治療的一部分，而厄洛替尼、阿法替尼由于不良反應的原因更難聯(lián)合用藥。目前，關(guān)于AZD9291聯(lián)合用藥的Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)開展。就晚期癌癥而言，我不認為單用一種藥物就可將其治愈，而是需要多藥聯(lián)合或序貫治療才能控制患者的病情。且早期的研究數(shù)據(jù)也顯示一些藥物能夠被聯(lián)合使用?！?/p>

一線治療的緩解率高

AURA Ⅰ期臨床試驗更新了AZD9291作為一線藥物治療EGFR陽性的晚期NSCLC的數(shù)據(jù)。

J?nne教授介紹道：“在初治患者組，AZD9291顯示出了可觀的臨床緩解情況及良好的耐受性。確認的客觀緩解率為75%(95%CI 62%~85%)，并且在數(shù)據(jù)截止點的最長緩解期達到了18個月?！?/p>

72%的患者在第12個月時仍為腫瘤無進展生存狀態(tài)，并且這些結(jié)果推進了正在招募患者的FLAURA Ⅲ期臨床試驗的開展(該試驗用于比較80 mg AZD9291與目前EGFR TKI標準治療方案對初治患者的療效)。

在這項擴大試驗中，60例患者接受80 mg或160 mg qd AZD9291的治療。中心實驗室的檢測結(jié)果給出了幾種EGFR突變的亞型，包括L858R型(40%)，19號外顯子缺失型(37%)和其他EGFR敏感的突變亞型(3%)及T790M型(8%)。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析截止時，有52例患者仍在接受治療。兩個隊列的疾病控制率均達到97%。2例患者達到完全緩解(CR，均為160 mg組)，43例患者獲得部分緩解(PR)，13例為疾病穩(wěn)定(SD)，僅2例為疾病進展(PR，均為80 mg組)。

J?nne教授表示：“從緩解持續(xù)時間和無進展生存期(PFS)的角度來看，這些數(shù)據(jù)仍不太完善。PFS的評估方面僅有35%的完成數(shù)據(jù)。在所有的人群中，95%的可信區(qū)間的下限為13.7個月。兩個劑量組的最長PFS為19.2個月。雖然尚未達到中位PFS，從生存曲線上可以看到PFS的95%可信區(qū)間的下限為12~13個月，這比通常的EGFR抑制劑的中位PFS長。該結(jié)果令人振奮。這啟示我們，若將可用于耐藥患者的藥物更早地使用，或能帶來更好的療效。因為AZD9291比厄洛替尼和阿法替尼具有更好的耐受性，將它作為初始治療的藥物會很好，當然還需要進一步觀察其療效?！?/p>

持續(xù)的有效性和良好的耐受性

AURA項目還包括了AURA 2以及AURA擴展隊列的兩個Ⅱ期臨床研究，以評估AZD9291在EGFR TKI治療后進展的、擁有EGFR敏感突變及T790M突變的進展期NSCLC人群中的有效性和安全性。Janne指出：雖然只有初步的結(jié)果，但AZD9291在這兩項研究中的療效和耐受性與之前報道的數(shù)據(jù)一致。

AURA擴展試驗是Ⅰ期劑量爬坡試驗的后續(xù)研究，共入組201例患者，每日給予一次80 mg 的AZD9291治療。結(jié)果顯示，ORR為61%(95%CI 54%~68%)，但中位緩解持續(xù)時間和中位PFS尚未達到。在療效評價中，并沒有達到CR的患者，122例(61%)患者的療效評價為PR，58例(29%)為SD，19例(10%)為PD。中國臺灣學者James Chih-Hsin Yang博士表示：“疾病控制率達到了91%，只有很少的患者在使用AZD9291后依舊疾病進展。雖然PFS還沒有達到，但是在12個月的隨訪中，生存曲線顯示有一個很長的PFS。”

同樣的結(jié)果也在全球性、非盲單臂Ⅱ期試驗AURA2中被觀察到。與AURA擴展試驗一樣，所有患者都被檢測到了T790M陽性以及EGFR突變，包括19號外顯子缺失(65%)、L858R突變(32%)和其他突變(3%)。

在AURA 2研究中，ORR為71%。2例患者達到了CR，139患者為PR。疾病控制率達到了92%，大于等于6周的疾病穩(wěn)定率為21%。

日本名古屋Aichi腫瘤中心的胸外科主任Tetsuya Mitsudomi說道：“71%的緩解率比AURA擴展試驗中的還要高。中位PFS為8.6個月(38%的患者獲得PFS)，中位緩解持續(xù)時間為7.8個月(27%的患者獲得持續(xù)緩解)。在兩項Ⅱ期臨床研究中，AZD9291在緩解持續(xù)時間和PFS上均獲得了陽性的臨床結(jié)果，我們需要更長的隨訪時間來完整地評估這些療效?！?/p>

目前正在進行的AURA 3試驗，入組使用EGFR TKI治療后進展的、擁有EGFR敏感突變及T790M突變的進展期NSCLC患者，試圖比較使用AZD9291或以鉑類為基礎的兩聯(lián)化療的療效。該試驗計劃招募410例患者。

在所有三項研究中，主要納入人群為女性和亞洲患者。在Ⅱ期臨床研究中，多數(shù)患者為不吸煙者(分別占67%和76%)。

AZD9291在這些研究中的安全性與既往的報道一致。在AURA Ⅰ期研究的不同劑量組、不同分級的所有患者中，最常見的不良反應事件為皮疹(所有級別的發(fā)生率為77%，≥3級的發(fā)生率為2%)和腹瀉(所有級別的發(fā)生率為73%，≥3級的發(fā)生率為3%)。

這些事件也在AURA Ⅱ期臨床研究中被報告為最常見的不良反應。在AURA擴展試驗中，所有級別皮疹的發(fā)生率為40%，≥3級的發(fā)生率為1%;所有級別腹瀉的發(fā)生率為45%，≥3級的發(fā)生率為1%。同樣，在AURA 2試驗中，所有級別皮疹的發(fā)生率為42%，≥3級的發(fā)生率為1%;所有級別皮疹的發(fā)生率為39%，≥3級的發(fā)生率為1%。

新藥應盡快上市

在這三項研究的討論中，來自德國胸部腫瘤中心的Martin Reck教授提到了三項研究中的一些有趣之處。他說：“我們看到AZD9291在患者中的確切療效，且由于藥物機制的原因，耐受性也很好，不常見到第一代TKI的不良反應。至于使用該藥物進行一線治療的問題，目前尚不明確AZD9291用于一線治療的療效，但這個問題將由FLAURA試驗的結(jié)果來解答。在既往接受過治療的患者中，AZD9291有令人印象深刻的療效。雖然對T790M陰性患者的療效并不肯定，但我們的確在20%~30%的患者中看到了療效。最后，我希望此類藥物能盡早上市?！?/p>

據(jù)悉，AZD9291用于治療EGFR T790M突變陽性NSCLC的上市申請已被提交給美國FDA、EMA及其他監(jiān)管機構(gòu);美國FDA已授予AZD9291優(yōu)先審查的資格，EMA也批準加速評估AZD9291。

(編譯 王守正 審校 李峻嶺)