阿斯利康公司日前宣布暫停兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)(TATTON和CAURAL試驗(yàn))，兩項(xiàng)試驗(yàn)為探討等待審批的AZD9291和靶向PD-L1的Durvalumab(MEDI4736)聯(lián)合治療療效，原因是患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，不過未出現(xiàn)因此死亡病例。患者將收到有關(guān)此不良反應(yīng)的知情同意，決定是否繼續(xù)接受參加試驗(yàn)接受這些藥物治療。

這兩種藥物是阿斯利康公司兩種最有希望的試驗(yàn)性抗腫瘤藥物，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是諸多可能的適應(yīng)證中的一種。AZD9291是第三代口服不可逆選擇性EGFR突變抑制劑，阿斯利康公司預(yù)測(cè)其會(huì)有30億美金的年銷售額。

施貴寶公司Nivolumab近日獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證，用于治療非鱗非小細(xì)胞肺癌，成功殺入PD-1抑制劑的巨大市場(chǎng)。雖然該藥療效與PD-L1表達(dá)正相關(guān)，但FDA并未限制其僅用于PD-L1陽(yáng)性患者，只同時(shí)批準(zhǔn)Dako的PD-L1檢測(cè)試劑PD-L1 IHC28-8，以便醫(yī)生決定哪些患者可從Nivolumab治療獲益。

Nivolumab這一適應(yīng)證批準(zhǔn)是基于CheckMate 057研究，該研究入組582例晚期非鱗NSCLC患者，患者接受含鉑兩藥化療后疾病進(jìn)展，中位總生存Nivolumab組較多西他賽組長(zhǎng)3個(gè)月(12.2個(gè)月 vs. 9.4個(gè)月)，有PD-L1表達(dá)的患者獲益更顯著，中位總生存達(dá)到17.2~19.4個(gè)月。這一批準(zhǔn)較FDA一般流程提前了3個(gè)月。

首個(gè)PD-1抑制劑藥物Pembrolizumab(默沙東)也已于近期獲批用于治療有PD-L1表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌。Nivolumab與Pembrolizumab相比有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)，后者限于PD-L1陽(yáng)性人群，且無(wú)生存優(yōu)勢(shì)數(shù)據(jù)。

Durvalumab面臨的是免疫療法的前沿，目前尚無(wú)PD-L1抑制劑藥物上市，PD-1/PD-L1與其他藥物組合被認(rèn)為是未來十年抗腫瘤藥物最重要的研究方向。但開發(fā)復(fù)方藥物比單方藥物復(fù)雜很多，AZD9291和Durvalumab均未上市，同時(shí)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于分別開發(fā)，因有太多未知因素。

(編譯 鐘成)

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CheckMate 057研究

美國(guó)Fox Chase癌癥中心Hossein Borghaei等報(bào)告CheckMate 057研究的結(jié)果顯示，在接受含鉑雙藥治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，Nivolumab對(duì)總生存期(OS)的改善優(yōu)于多西他賽。(N Engl J Med. 2015, 373:1627-1639.)

Nivolumab是完全人源化的IgG4型程序性死亡受體1(PD-1)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，可干擾PD-1介導(dǎo)的信號(hào)通路，可能恢復(fù)抗腫瘤免疫功能。該項(xiàng)隨機(jī)、開放、Ⅲ期國(guó)際臨床研究將接受含鉑雙藥治療中/后進(jìn)展的非鱗NSCLC患者分為Nivolumab組(3 mg/kg，每2周一次)或多西他賽組(75 mg/m2，每3周一次)。主要研究終點(diǎn)為OS。

結(jié)果顯示：Nivolumab組患者的OS優(yōu)于多西他賽組。Nivolumab組292例患者的中位OS為12.2個(gè)月(95%CI9.7~15.0個(gè)月)，多西他賽組290例患者的中位OS為9.4個(gè)月(95%CI8.1~10.7個(gè)月);兩組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.73(96%CI0.59~0.89，P=0.002)。

Nivolumab組患者的1年總生存率為51%(95%CI45%~56%)，多西他賽組的為39%(95%CI33%~45%)。隨訪中發(fā)現(xiàn)，18個(gè)月時(shí)Nivolumab組患者的總生存率為39%(95%CI34%~45%)，多西他賽組的為23%(95%CI19%~28%)。

Nivolumab組患者的緩解率為19%，多西他賽組的為12%(P=0.02)。盡管兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期并無(wú)差異，分別為2.3個(gè)月和4.2個(gè)月;但Nivolumab組的1年無(wú)病生存率優(yōu)于多西他賽組，分別為19%和8%。

根據(jù)腫瘤細(xì)胞膜PD-1配體表達(dá)情況(≥1%，≥5%和≥10%)進(jìn)行的分層分析顯示，Nivolumab的療效優(yōu)于多西他賽。Nivolumab組3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為10%，多西他賽組為54%。

 (編譯 Lucifer)