阿斯利康公司新藥Osimertinib(商品名：Tagrisso)獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療有表皮生長因子受體(EGFR)T790M突變或?qū)ζ渌鸈GFR抑制劑耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。FDA同時(shí)批準(zhǔn)了第一個(gè)EGFR耐藥突變伴隨檢測試劑盒(cobas EGFR Mutation Test v2)。

雖然一代EGFR抑制劑對EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者非常有效，但幾乎所有患者最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥，其中約50%~60%患者的耐藥是由EGFR T790M突變引起。而Tagrisso就是針對有EGFR T790M突變的患者亞群，滿足這類未滿足的市場需求。

FDA這一批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)單臂、多中心、共411例患者參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，患者經(jīng)檢測有EGFR T790M突變，或之前經(jīng)其他EGFR抑制劑治療后疾病進(jìn)展。兩項(xiàng)試驗(yàn)中Tagrisso的客觀緩解率(ORR)分別為57%和61%。最常見治療相關(guān)不良作用有腹瀉、皮膚干燥、皮疹、指甲紅腫或感染等。

阿斯利康公司Tagrisso的開發(fā)過程可謂是小分子藥物開發(fā)的一個(gè)完美實(shí)例。因?yàn)殚_發(fā)生物制劑(如單克隆抗體)有諸多優(yōu)勢，傳統(tǒng)小分子藥物的開發(fā)越來越面臨生存壓力，作為當(dāng)年制藥工業(yè)主打產(chǎn)品的小分子藥物該何去何從呢?

按照現(xiàn)代生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，靶向一個(gè)分子靶點(diǎn)的藥物不大可能對所有患者都有效。每一種癌癥都是多種疾病、多個(gè)疾病亞型的組合，靶向一個(gè)特定的分子靶點(diǎn)只對非常確定的患者亞群顯示療效。如輝瑞公司的Crizotinib只適用于ALK突變的非小細(xì)胞肺癌，而這類患者僅占患者總數(shù)的4%~5%。羅氏公司的酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼和阿斯利康公司的吉非替尼也只對EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者有效。所以現(xiàn)代小分子藥物的開發(fā)已經(jīng)越來越針對這些特定的患者亞群(個(gè)體化治療)。

Tagrisso選擇性高，對T790M/L858R突變和外顯子19 缺失EGFR的IC50分別是11.4 nM和12.9 nM，而對野生型EGFR的抑制劑活性(IC50)是494 nM。Tagrisso口服一天一次，而且是不可逆的EGFR抑制劑(化學(xué)結(jié)構(gòu)見下圖)。

因?yàn)門agrisso是靶向EGFR的不可逆抑制劑，能和分子靶點(diǎn)形成共價(jià)鍵，所以理論上應(yīng)答持續(xù)更久，產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)相應(yīng)減少。所以如果Tagrisso能最終獲批作為EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的一線用藥，有望達(dá)到阿斯利康30億美元銷售峰值的樂觀商業(yè)預(yù)期

Tagrisso獲得了FDA的“突破性藥物”和“罕見病藥物(孤兒藥)”認(rèn)定以及“優(yōu)先評審”。Tagrisso的開發(fā)時(shí)間很短，從臨床開發(fā)至上市花費(fèi)不到2.5年的時(shí)間，可能再創(chuàng)美國最快臨床開發(fā)的記錄。

 (編譯 李力)