11月18日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表的一篇研究在檢測(cè)了兒童和青少年癌癥患者的癌癥易感基因表達(dá)情況后發(fā)現(xiàn)，其中8.5%的患兒存在胚系突變;有些基因如TP53，是已明確與某些兒童癌癥發(fā)病相關(guān)的常見突變基因，而一些新的基因突變與惡性腫瘤(如尤文氏肉瘤)的聯(lián)系尚未探明。(N Engl J Med. 2015年11月18日在線版)

該研究有非常顯著的臨床意義

美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院著名兒童腫瘤專家JohnM. Maris教授在同期述評(píng)中指出：該研究非常有臨床意義，再次提示我們，兒童腫瘤并非偶然發(fā)生，其中有遺傳因素起作用，這些遺傳因素也會(huì)影響對(duì)患兒的臨床治療。

美國(guó)StJude兒童研究醫(yī)院院長(zhǎng)JamesR. Downing教授認(rèn)為，該研究第一次對(duì)有患癌遺傳易感性的兒童進(jìn)行了研究，為今后此類研究的開展奠定了基礎(chǔ)。盡管多數(shù)基因突變的發(fā)生率都比較低，但該研究結(jié)果將對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生重要影響，有些基因突變已被我們所熟知并利用。

研究者認(rèn)為，對(duì)基因突變的認(rèn)知有助于指導(dǎo)癌癥治療影響臨床管理;有助于對(duì)無癥狀親屬進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)，指導(dǎo)家庭生育計(jì)劃、癌癥預(yù)防和監(jiān)測(cè)。

研究為兒童腫瘤基因組

項(xiàng)目一部分

兒童腫瘤基因組項(xiàng)目(PCGP)旨在研究癌癥患兒的體細(xì)胞突變情況，入組患兒的中位年齡為6.9歲，其中白血病患者占52.5%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤患者占21.9%，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者占25.6%。

該研究所報(bào)告的正是PCGP項(xiàng)目的部分結(jié)果，共入組1120例兒童的血樣，通過二代測(cè)序法對(duì)DNA進(jìn)行測(cè)序，其中595例接受了全基因組測(cè)序，456例接受了全外顯子測(cè)序。共69例接受了上述兩種方法的測(cè)序。

納入分析的565種基因可被分為5大類，分別為：常染色體顯性癌癥易感基因(60種基因)，常染色體隱性癌癥易感基因(29種)，酪氨酸激酶相關(guān)基因(23種)，腫瘤抑制基因(58種)，以及其他的癌癥相關(guān)基因(395種)。

對(duì)照組分為兩部分，一部分為966例無任何已知癌癥的兒童，另一部分為515例自閉癥患兒和208類非自閉癥患兒。

結(jié)果顯示，觀察組、無癌對(duì)照組及自閉癥對(duì)照組患兒的病理性或可能的病理性突變檢出率分別為8.5%、1.1%和0.6%。因PCGP項(xiàng)目中存在大量二倍體急性淋巴細(xì)胞白血病患者和腎上腺皮質(zhì)腫瘤患者，排除這部分患者后，觀察組患者的突變檢出率為5.6%，仍顯著高于對(duì)照組。

非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒的胚系突變檢出率更高，為16.7%;CNS腫瘤患兒的為8.6%;白血病患兒的最低，為4.4%。胚系TP53突變最常見，有50例患兒存在此突變;其他常見突變基因依次為APC、BRCA2、NF1、RB1和RUNX1。其他研究顯示，腎上腺皮質(zhì)腫瘤胚系TP53突變發(fā)生率為69%，二倍體急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中該突變的發(fā)生率為19%，脈絡(luò)叢癌中為25%。

對(duì)患者基因型與腫瘤表型的分析顯示：TP53突變與Li-Fraumeni綜合征相關(guān)，NF1突變與CNS腫瘤相關(guān)，RB1突變與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和骨肉瘤相關(guān)，ALK突變與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。

可見家族史指導(dǎo)的篩檢

不一定可信

家族史常被用以明確兒童癌癥人口的遺傳傾向。但該研究顯示，只有40%的患兒具有相關(guān)的胚系突變家族史。據(jù)此，研究者認(rèn)為，家族史并非用于指導(dǎo)開展癌癥基因檢測(cè)的唯一指標(biāo)?！斑@只是癌癥易感性復(fù)雜方面的冰山一角”。Maris如此表示，“這項(xiàng)工作至少印證了一個(gè)事實(shí)，在針對(duì)新發(fā)癌癥患者進(jìn)行診斷時(shí)，單獨(dú)的家族史并不可靠，鑒于許多兒童癌癥患者均存在遺傳易感性，將胚系突變引入臨床實(shí)踐應(yīng)成為常規(guī)?！?/p>

Downing評(píng)論道，對(duì)兒童癌癥患者開展的胚系突變分析，將改變手術(shù)、放療或化療方案的選擇。如果一個(gè)孩子有胚系突變，直系親屬(如父母和兄弟姐妹)應(yīng)立即接受相關(guān)遺傳學(xué)檢測(cè)，并可接受合理的監(jiān)測(cè)。此外，這項(xiàng)研究中所獲得的基因突變數(shù)據(jù)還可被用于監(jiān)測(cè)成年期繼發(fā)腫瘤的發(fā)生情況。

 (編譯 王利軍)