中山大學附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍

一年一屆的美國血液學年會(ASH)是全世界血液學工作者的盛會，今年ASH年會于12月5~8日在佛羅里達州奧蘭多舉行，來自全球84個國家共26 000余名代表參加了本次盛會。為了讓更多的血液學工作者能夠了解到世界各國的最新血液學進展，我們編輯和翻譯了部分血液腫瘤學的會議摘要，為大家的臨床工作和科學研究提供一點幫助。為了便于大家理解，具體述評放在文章的后面，供大家參考。

難治/復發(fā)兒童急性淋巴細胞白血病

CTL019細胞治療后獲得持續(xù)緩解

美國賓州大學佩雷爾曼醫(yī)學院Stephan A. Grupp等報告，靶向CD19分子的嵌合型抗原受體T細胞(CTL019細胞)在體外擴增后輸注給兒童/年輕成人復發(fā)難治急性淋巴細胞白血病(ALL)患者，該細胞可以在患者體內存活3年并長期控制疾病，而不需要進一步治療如造血干細胞移植。這一治療方法同樣也可以作為異基因移植后復發(fā)患者的挽救治療，且移植物抗宿主病發(fā)生率低。盡管輸注CTL019細胞后會出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征(CRS)，但可以使用抗IL-6的抗細胞因子療法快速控制CRS。CTL019細胞可以在復發(fā)難治ALL患者中獲得潛在和持續(xù)的反應，但是丟失CD19抗原仍是復發(fā)患者對CTL019細胞耐藥的重要機制。對于CTL019細胞輸注后快速失活的患者(小于3月)，其復發(fā)率較高，且復發(fā)的腫瘤細胞通常表達CD19抗原。(摘要號 681)

嵌合抗原受體(CAR)使能特異性識別靶抗原的抗體單鏈可變區(qū)(scFv)與T細胞內的信號域相偶聯(lián)。既往研究曾經報道抗CD19的嵌合抗原受體T細胞CTL019可以在體外擴增10萬倍，有持續(xù)的抗腫瘤活性，延長了多種B淋巴細胞腫瘤患者的生存期，使成人及兒童ALL患者獲得了持續(xù)的完全緩解(CR)?，F(xiàn)更新最初使用CTL019治療53例復發(fā)/難治兒童ALL患者的最新隨訪結果。

通過慢病毒轉染技術將抗CD19的特異性CAR轉染T淋巴細胞，這個CAR由抗CD19的scFv/共刺激分子4-1BB/信號轉導肽CD3ζ組成(抗CD19scFv/4-1BB/CD3ζ)。轉染后的CAR-T在體外活化/擴增，然后輸注給患者。在輸注CTL019前一周，48例患者進行化療以清除體內淋巴細胞。輸注的有效T細胞濃度為107~108個/kg，轉染率為3.6%~45%。T淋巴細胞來源于患者(無論患者之前是否行移植)，但不會來源于供者。

結果顯示：入組53例兒童/年輕成人CD19陽性ALL患者，中位年齡為11歲(4~24歲)。為了評估化療后的腫瘤負荷，患者在輸注CTL019前1天行骨髓檢查，41例患者仍能檢測到ALL細胞，12例患者微小殘留病灶(MRD)檢測陰性。平均有4.3×106個CTL019細胞/kg(1~17.4×106個/kg)輸注給患者，輸注時間為1~2天(其中1例患者輸注了3天)。如果患者在輸注CTL019細胞后24小時內出現(xiàn)發(fā)熱，則不再進行計劃內的第2次輸注，沒有發(fā)現(xiàn)2級以上的輸注反應。有50例(94%)患者獲得了骨髓細胞形態(tài)學CR，包括1例CD19陽性的T-ALL，3例患者治療無應答。

在輸注CTL019細胞第28天用流式細胞學方法檢測MRD，在獲得CR的50例患者中，有45例的MRD檢測陰性(<0.01%)，而有5例患者MRD檢測陽性(0.024%~1.1%)，在沒有進一步治療的情況下，這5例MRD陽性患者中有2例在3個月后MRD檢測變?yōu)殛幮?。中位隨訪10.6個月(1~39個月)，29例患者獲得持續(xù)的CR，其中僅有6例患者接受了進一步的治療(如供者淋巴細胞輸注或造血干細胞移植)。

6個月和12個月的無事件生存(EFS)率分別為70%(95%CI 58%~85%)和45%(95%CI 31%~66%)，6個月和12個月的無復發(fā)生存(RFS)率分別為72%(95%CI 59%~87%)和44%(95%CI 30%~65%)。46/47例患者在腦脊液中檢測到了CTL019細胞，4例中樞神經系統(tǒng)2a型ALL患者獲得了腦脊液的CR。

在獲得形態(tài)學CR的50例患者中，有20例患者后來復發(fā)，其中3例復發(fā)的患者曾進行了后續(xù)的治療(如干細胞移植)，13例復發(fā)患者骨髓幼稚細胞檢測提示丟失CD19抗原。在5例曾對CD19單抗Blinatumomab耐藥的患者中，4例患者輸注CTL019細胞后獲得了CR，但是有3例在接下來復發(fā)，這3例復發(fā)患者幼稚細胞也丟失了CD19抗原。

有90%的患者(45例)在輸注CTL019細胞后出現(xiàn)了1~4級的CRS。釋放的細胞因子主要有白介素6(IL-6)和γ干擾素(IFN-γ)(均上升了1000倍)，以及白介素2R(IL2R)。28%的患者需要使用IL-6受體拮抗劑Tocilizumab治療細胞因子釋放綜合征，并且都得到了緩解，有9例患者曾短期使用了糖皮質激素。

入組的53例患者中，有35例是行異基因造血干細胞移植(allo SCT)后復發(fā)。雖然這部分患者提取的T細胞本質是來源于供者的，但這些患者在輸注CTL019細胞后均未發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)。

4級CRS與輸注前高腫瘤負荷、輸注后高IL-6和血清鐵蛋白(提示巨噬細胞活化綜合征)及高C反應蛋白有關。研究者用流式細胞學和(或)定量PCR檢測到CTL019細胞在患者體內持續(xù)存在，并持續(xù)發(fā)揮其治療靶向抗CD19治療作用，同時也會導致B細胞發(fā)育不良。上述過程會持續(xù)3~39個月。接受CAR-T治療的主要不良反應是導致B細胞發(fā)育不良，可以通過注射丙種球蛋白治療來彌補B細胞發(fā)育不良這一缺陷。

研究者指出，CTL019細胞治療作為一種突破性創(chuàng)新療法，已經得到美國FDA批準用于兒童及成人ALL，多中心的Ⅱ期臨床研究正在順利地開展。

(編譯 劉文建 審校 王亮 呂躍)

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 呂躍教授述評：

復發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病的治療一直是困擾血液科醫(yī)生的一個疑難問題。自從CAR-T治療的出現(xiàn)以后，應用免疫治療的方法解決這個問題，使大家看到了曙光。目前我國很多醫(yī)療機構也風起云涌地開始了類似的研究。但是我國CAR-T治療仍然有著許多需要解決的問題，比如抗CD19的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)制作是否符合治療的要求，如何解決普遍應用和防止治療后復發(fā)等等問題，還有待進一步積極研究解決。