美國Dana-Farber癌癥研究所Richard M. Stone等報告：急性髓系白血病(AML)治療前進行細胞遺傳學分析是可行的和必要的;標準化療聯(lián)合多激酶抑制劑Midostaurin(M)，且化療后維持使用1年能顯著提高FLT3突變AML患者的無事件生存期(EFS)和總生存期(OS)。因此，M作為新型靶向治療藥物，對于具有FLT3突變的患者的治療有較好的臨床應用前景。(摘要號 6)

Midostaurin(M)是一種小分子多靶點FLT3抑制劑，無論在FLT3基因內部串聯(lián)重排(ITD)還是酪氨酸激酶結構域(TKD)突變的AML患者中均可發(fā)揮作用。RATIFY研究是一項國際多中心、隨機對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究，以OS為終點，對比Midostaurin+化療組(M組)和安慰劑+化療組(P組)治療年輕初治FLT3突變AML患者的療效。

2008~2011年，該研究納入17個國家225個中心的3279例18~60歲的初治AML(去除急性早幼粒細胞白血病)患者，在7個實驗室進行FLT3突變檢測。在等待FLT3突變檢測結果期間給予5天羥基脲治療后再開始誘導化療。FLT3突變情況可分為FLT3-TKD突變組、FLT3-ITD高突變率組(FLT3-ITD-high，突變率>0.7)和FLT3-ITD低突變率組(FLT3-ITD-low，突變率0.05-0.7)。

誘導緩解化療方案為DNR(60 mg/m2，iv，d1~3)+Ara-C(200 mg/m2，civ，d1~7)+M(50 mg，po，bid，d8~22)或安慰劑。如果誘導化療第21天骨髓檢測到殘留病灶，則重復一個療程誘導治療?；颊攉@得CR后再進行4周期的大劑量(Ara-C 3 g/m2，iv3h×q12h，d1、3、5)+M(50 mg，po，bid，d8~22)或安慰劑，隨后服用M(50 mg，po，bid)或安慰劑1年維持，也可以進行移植。最終，有717例FLT3基因突變AML患者入組，采用單側檢驗發(fā)現(xiàn)M組的OS較P組有明顯優(yōu)勢(20.9個月 vs 16.3個月，HR=0.78)。

預計發(fā)生509例死亡事件后進行最終分析，不過由于事件發(fā)生速度緩慢(至2015年4月止僅發(fā)生了359例死亡)，本試驗準備修改OS分析的時機，并把EFS(EFS定義為最早出現(xiàn)的死亡或復發(fā)、誘導治療后61天內未達CR)作為第二終點指標。鑒于中期分期時給定的置信水平(0.5%)，本次初步分析的顯著性水平定在0.02286(單側)。

結果顯示，717例FLT3突變患者(341例FLT3-ITD-low，214例FLT3-ITD-high;162例FLT3-TKD突變)隨機進入M組(360例)或P組(357例)。兩組間除了性別(M組男性占48.2%，P組男性占40.6%;P=0.04)有差異外，其余如組間年齡(中位年齡圍48歲)、種族、FLT3突變亞型、基礎外周血白細胞數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義。

中位隨訪57個月。兩組間3級以上的不良反應相似。共有37例患者發(fā)生5級不良反應(M組5.3%，P組5.0%;P=1.0)，兩組的5級治療相關不良反應發(fā)生率也無明顯差異(M組3.1%，P組2.5%;P=0.82)。兩組的CR率分別為59%(M組)和54%(P組，P=0.18)。

對于OS情況，M組對P組的風險比(HR)為0.77(單側檢驗，P=0.007);對于EFS情況，M組對P組的HR為0.80(單側檢驗，P=0.004)。有402例患者(57%)接受了異基因移植(M組58%，P組54%)，其中有177例(25%)患者是在CR1后進行移植的。兩組的中位至移植時間相似(M組5.0個月，P組4.6個月;P=0.23)。去除移植患者的數(shù)據(jù)后進行的OS和EFS二次分析也得到了相似的結果。此外，在FLT3突變的3個亞組，Midostaurin均延長了EFS和OS。

(編譯 劉文建 審校 王亮 呂躍)

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 呂躍教授述評：

AML的FLT3突變一直非常的受到關注。以往進行了許多針對FLT3突變臨床研究，結果都不是很理想，使人們感到失望。此項研究發(fā)現(xiàn)標準化療聯(lián)合多激酶抑制劑Midostaurin且化療后維持使用1年能顯著提高FLT3突變AML患者的EFS和OS，這是一個非常大的進步。