法國研究者Sébastien Maury等報告，利妥昔單抗聯(lián)合借鑒兒童的GRAALL方案可以延長成人Ph陰性CD20陽性前體B細胞急性淋巴細胞白血病(BCP-ALL)患者的無事件生存(EFS)。如果去除首次完全緩解(CR1)后行異基因造血干細胞移植(allo-SCT)患者的生存數(shù)據(jù)，利妥昔單抗組的總生存也有所延長。(摘要號 1)

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，加用利妥昔單抗已經(jīng)顯著提高了B細胞非霍奇金淋巴瘤及成熟B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)的療效。30%~50%的成人BCP-ALL有CD20表達。盡管已經(jīng)有一些單臂研究顯示利妥昔單抗聯(lián)合化療可以改善成人BCP-ALL患者的預(yù)后，但是目前仍未有隨機對照研究證實這一結(jié)論。

為評估化療聯(lián)合利妥昔單抗是否能改善預(yù)后，該項多中心隨機對照研究比較利妥昔單抗聯(lián)合GRAALL方案和單用GRAALL方案的療效。研究對象為來自GRAALL2005研究的220例18~59歲、Ph陰性CD20陽性的BCP-ALL初診患者。研究者把超過20%的原始細胞表達CD20界定為CD20陽性。

利妥昔單抗組患者在以下時間接受利妥昔單抗(375 mg/㎡)：誘導(dǎo)化療(第1、7天)，如需挽救再誘導(dǎo)(第1、7天);鞏固治療(6次);延遲強化治療(1、7天);維持治療的第一年(6次)。利妥昔單抗總共使用16~18次。對于有一個或多個高危因素且有合適供者的患者，在CR1后行allo-SCT。主要研究指標是EFS。實驗組2年EFS率預(yù)計提高20%(雙側(cè)檢驗、權(quán)重85%、Ⅰ類錯誤5%)。去除CR1后行allo-SCT患者生存數(shù)據(jù)后再進行敏感性分析。

結(jié)果顯示，2005~2014年，該研究共納入了來自56個中心的220例患者，隨機進行分組。其中9例患者不符合納入標準(5例Ph延續(xù)ALL，3例CD20陰性ALL，1例HIV感染)，2例患者未簽署知情同意書。最終入組的有209例患者(105例進入利妥昔單抗組、104例進入對照組)。

患者的中位年齡為40歲，兩組患者治療前基線臨床特征如年齡、ECOG PS評分、白細胞及中樞侵犯(中樞侵犯率約6%)相似。在誘導(dǎo)治療±挽救誘導(dǎo)治療后，利妥昔單抗組和對照組分別有為92%和91%的患者獲得CR。對首次誘導(dǎo)治療達CR的患者采用IgH/TCR方法評價微小殘留病灶(MRD)。

利妥昔單抗組和對照組比較，誘導(dǎo)治療和3個療程鞏固治療后MRD<10-4水平的比例分別為65% vs 61%(P=0.82)和91% vs 82%。利妥昔單抗組中更高比例的患者接受了allo-SCT治療(34% vs 20%)。中位隨訪30個月，利妥昔單抗組2年累積復(fù)發(fā)率(CIR)低于對照組(18% vs 30.5%，P=0.02);利妥昔單抗組和對照組患者CR1后的allo-SCT率分別為34%和20%(P=0.029)。

中位隨訪30個月，利妥昔單抗組和對照組比較，2年CIR分別為18%(95%CI 10%~26%)和30.5%(95%CI 21%~40%，P=0.02)，而2年非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)無明顯差異，均為12%(95%CI 5%~18%，P=0.80)。2年EFS率分別為65%(95%CI 56%~75%)和52%(95%CI 43%~63%;HR=0.66，95%CI 0.45~0.98，P=0.038);而2年總生存(OS)率無明顯差異，利妥昔單抗組為71%(95%CI 62%~80%)，對照組為64%(95%CI 55%~74%;HR=0.70，95%CI 0.46~1.07，P=0.095)。

此外，其他影響EFS的因素有年齡、中樞侵犯、初始白細胞數(shù)。在多因素分析中，即使把allo-SCT調(diào)整為時依變量后，年齡、中樞侵犯、初始白細胞數(shù)仍是EFS的影響因素。在去除CR1行allo-SCT患者數(shù)據(jù)后，利妥昔單抗組患者的EFS和OS均有延長：2年EFS率分別為66%(95%CI 56%~78%)和53%(95%CI 44%~65%;HR=0.59，95%CI 0.37~0.93，P=0.02);2年OS率分別為74%(95%CI 65%~85%)和63%(95%CI 54%~74%;HR=0.55，95%CI 0.34~0.91，P=0.018)。

最終統(tǒng)計結(jié)果提示，在未進行allo-SCT患者中，利妥昔單抗組總共有71例出現(xiàn)感染相關(guān)嚴重不良反應(yīng)(SAE)，而對照組為55例。在任意治療階段，利妥昔單抗組出現(xiàn)的感染相關(guān)SAE與對照組相比均無明顯升高。

(編譯 劉文建 審校 王亮 呂躍)

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呂躍教授述評：

利妥昔單抗在B細胞淋巴瘤的治療上取得成功。但在急性淋巴細胞白血病的治療上是否有效，一直存在爭議，沒有定論。該研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗聯(lián)合借鑒兒童的GRAALL方案可以延長成人Ph陰性CD20陽性BCP-ALL的EFS，OS沒有差異;如果去除CR1后行allo-SCT患者的生存數(shù)據(jù)，利妥昔單抗組的OS也有所延長。提示未來急性淋巴細胞白血病的治療，化療和靶向藥物的聯(lián)合方案，是發(fā)展方向之一。