美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Geoffrey L.Uy等報告的第一項靶向老年急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者的特異突變位點治療的前瞻性臨床研究顯示，對合并內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3)酪氨酸激酶(FLT3-ITD)突變的老年AML患者，化療聯(lián)合索拉非尼可將其1年總生存(OS)率提高1倍多(62% vs 30%，P<0.0001)。(摘要號 319)

索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，可阻斷一系列激酶的自身磷酸化及激活，如可阻斷FLT3-ITD。對于存在FLT3-ITD突變的AML，無論單藥應(yīng)用于移植后復(fù)發(fā)患者或與化療聯(lián)合應(yīng)用于初診AML患者，索拉非尼均顯示有效。癌癥和白血病組應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療合并FLT3-ITD突變的老年AML患者的歷史數(shù)據(jù)提示CR為67%，中位生存期為0.8年，1年OS率為30%(Whitman et al. Blood 2010)。最近一項研究顯示，無論是否存在FLT3突變，索拉非尼均可顯著提高年輕成人AML的EFS及DFS(Rollig，et al. ASH 2014)。所以推測，對于合并FLT3-ITD突變的老年AML患者，在誘導(dǎo)和緩解后治療期間加用索拉非尼可提高其OS。

腫瘤學(xué)臨床試驗聯(lián)盟組織了一項多中心、單臂Ⅱ期臨床研究，入組合并FLT3-ITD或激酶活化環(huán)中點突變(FLT3-TKD)的≥60歲的老年AML患者，其中PML-RARA陽性、核結(jié)合因子AML及曾接受過治療的AML患者被排除。誘導(dǎo)化療方案包括持續(xù)靜脈滴注阿糖胞苷100 mg/m2(第1~7天)和靜脈注射柔紅霉素60 mg/m2(第1~3天)(7+3方案)，同時口服索拉非尼(400 mg bid，第1~7天)。對于第14天未發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的患者，繼續(xù)接受第2周期的阿糖胞苷和柔紅霉素(5+2方案)，及索拉非尼(400 mg bid，第1~7天)治療。

緩解后治療方案包括中劑量阿糖胞苷(2 g/m2，第1~5天)和索拉非尼(400 mg bid，第1~28天)治療2周期，后口服索拉非尼維持治療(400 mg bid，第1~28天)12周期。主要研究終點為1年總生存率。在入組39例FLT3-ITD患者及Ⅰ類錯誤發(fā)生率10%的情況下，與之前的研究結(jié)果FLT3-ITD患者1年OS為30%的相比，這項研究的設(shè)計有90%的把握能夠得出1年OS為50%的結(jié)論。

結(jié)果顯示，共474例患者接受了中心實驗室關(guān)于FLT3突變的篩查，其中83例(17.5%)存在FLT3突變。共54例患者入組，中位年齡為67歲(60.3~82.7歲)，包括39例(71%)FLT3-ITD突變和15例(29%)FLT3-TKD突變患者。目前所有患者均按計劃完成了治療。54例患者中有37例達(dá)到了CR或CRi(69%)。為期30天的誘導(dǎo)治療的致死率為9%，第30~60天未再有死亡事件的發(fā)生。

中位隨訪時間為28.3個月，F(xiàn)LT3-ITD突變和FLT3-TKD突變患者的1年OS率分別為62%(95%CI 45%~78%)和71%(95%CI 42%~92%)。另外，F(xiàn)LT3-ITD突變組的中位DFS和OS分別為12.5個月(95%CI 7.7~17.4個月)和15.0個月(95%CI 10.4~20.1個月)，F(xiàn)LT3-TKD突變組的中位DFS和OS分別為9.0個月(95%CI 1.6個月至未達(dá)到)和16.2個月(95%CI 5.0個月至未達(dá)到)。所有入組患者的2年OS率為28%(95%CI 17%~43%)，DFS為27%(95%CI 15%~46%)。

鞏固和維持治療期間無治療相關(guān)死亡事件的發(fā)生。對于接受索拉非尼維持治療的患者，最常見的不良反應(yīng)為1級腹瀉、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高及2級手足綜合征。FLT3的平均血漿抑制活性在誘導(dǎo)治療的第6天為94%(25例)，在鞏固治療的第15天為93%(15例)，在維持治療的第15天為99.2%(6例)，由此證明了索拉非尼在體內(nèi)對FLT3有強(qiáng)烈的抑制作用。

(編譯 王驚華 審校 王亮 呂躍)

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呂躍教授述評：

索拉非尼應(yīng)用于AML的FLT3突變的治療，近年來一直非常的受到關(guān)注。此項研究發(fā)現(xiàn)對合并FLT3-ITD突變的老年AML患者，化療聯(lián)合索拉非尼可將其1年OS提高1倍之多，這是一個喜人的成績，相信將來會有更多的相關(guān)研究結(jié)果公布于世，為臨床提供幫助。