骨痛是癌癥患者常見的癥狀，約見于1/3的骨轉(zhuǎn)移患者。目前，隨著癌癥治療水平的提高，越來越多的轉(zhuǎn)移性癌癥患者的生存期得以延長，骨癌痛的發(fā)病率亦得以增加。骨癌痛被認(rèn)為是最難治的疼痛狀態(tài)之一，因其與負(fù)重及體位移動密切相關(guān)，對患者的日常生活與情緒造成嚴(yán)重影響，甚至導(dǎo)致入院。(BMJ. 2015, 350: h315.)

考慮到骨癌痛的發(fā)病率高，初級或二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)生常可能面臨患者的疼痛危機(jī)，認(rèn)識并啟動針對這種特定疼痛狀態(tài)的處理，同時了解其?？浦委煼椒?，對所有臨床醫(yī)生而言是十分重要的。

1 什么是骨癌痛?

骨癌痛是一種與炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛有重疊特征而又不相同的特殊疼痛狀態(tài)。最顯著的特點是骨內(nèi)環(huán)境平衡發(fā)生改變，以致外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相應(yīng)改變。在健康的骨內(nèi)，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的RANKL途徑受到正常調(diào)節(jié)，使骨內(nèi)溶骨功能與成骨功能保持平衡狀態(tài)。當(dāng)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，高表達(dá)的RANKL打破了這一平衡，使得破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、骨破壞發(fā)生。腫瘤細(xì)胞同時刺激局部炎癥介質(zhì)的表達(dá)，制造了一個高度酸性的環(huán)境，使骨髓及骨基質(zhì)內(nèi)的外周神經(jīng)末梢敏感性增加。當(dāng)同時合并腫瘤浸潤對神經(jīng)末梢產(chǎn)生的損傷時，所導(dǎo)致的疼痛混合了炎癥與神經(jīng)病理性進(jìn)程，而后兩者導(dǎo)致脊髓呈過度興奮狀態(tài)。患者對此過程的感受即表現(xiàn)為對活動狀態(tài)高度敏感的持續(xù)性疼痛。

2 哪些人易患骨癌痛?

當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移至骨時即可發(fā)生骨癌痛，這些腫瘤包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌，同樣還有骨髓瘤。最常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的部位為椎骨、骨盆、長骨和肋骨。尸檢報告顯示，超過70%的死于癌癥的患者發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移。然而，并不是所有的骨轉(zhuǎn)移患者都會發(fā)生骨癌痛，一項大型前瞻性研究顯示，僅有1/3的骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)了骨癌痛。目前還不清楚為何有些骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨痛而其他患者不發(fā)生。

3 骨癌痛有哪些臨床特征?

一項橫斷面研究顯示，患者將他們的骨癌痛描述為令人討厭的、啃咬樣、酸痛、隱痛。疼痛通常混合了穩(wěn)定的基礎(chǔ)痛和由負(fù)重或活動加劇所致的疼痛，后者被稱為事件性疼痛或偶發(fā)痛。一項在歐洲范圍內(nèi)開展的觀察性研究顯示，1000例癌癥患者中有85.5%的患者報告了不同形式的事件性疼痛?；顒酉嚓P(guān)的疼痛顯著影響了患者的功能及日常活動。

骨癌痛通常發(fā)生于腰部、骨盆、長骨和肋骨，它可以是癌癥表現(xiàn)出來的癥狀，在既往接受過治療的患者中也可能是復(fù)發(fā)的征兆。因此在活動性或無活動性腫瘤的患者中，上述部位的持續(xù)性疼痛需要引起臨床醫(yī)生的注意，應(yīng)考慮到骨轉(zhuǎn)移的可能性。體檢通常無特異性發(fā)現(xiàn)，僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移部位的壓痛或由于活動而誘發(fā)的疼痛。骨轉(zhuǎn)移會使骨骼變得薄弱，一次無害的移動、碰撞、跌倒都可能導(dǎo)致病理性骨折。對于脊柱部位的疼痛，臨床醫(yī)生需要考慮到脊髓壓迫的可能，特別是有感覺神經(jīng)障礙、廣泛的腿無力或膀胱腸道功能改變。即使沒有上述“特征性”癥狀，對這些患者進(jìn)行全面的神經(jīng)病學(xué)檢查也是必要的。例如，脊髓的MRI，即使脊髓壓迫的可能性很小，也需要向患者的腫瘤?？漆t(yī)生咨詢意見。一項回顧性隊列研究顯示，診斷為脊髓壓迫時，是否能夠行走與患者的總生存以及治療后能否行走相關(guān)。脊髓壓迫的早期診斷與治療可以顯著提高患者的生活質(zhì)量。

表1列舉出了骨癌痛患者可用的各種檢查方法及其優(yōu)缺點。普通臨床醫(yī)生會將平片或CT作為初始檢查，其他一些檢查手段則通常由?？漆t(yī)生使用。

4 骨癌痛的初始處理如何進(jìn)行?

處理骨癌痛的最初步驟可由非專科醫(yī)生進(jìn)行，但后續(xù)需要將患者轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生處接受放療或雙膦酸鹽治療。下面將討論骨癌痛的常用治療方法及其相應(yīng)證據(jù)。當(dāng)患者接受了初始治療后仍有持續(xù)疼痛，或在治療后及排除了阿片藥物毒性作用后仍有迅速增加的疼痛，或懷疑有病理性骨折或脊髓壓迫時，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生處。

處理骨癌痛的基本原則

·骨癌痛是常見的癥狀，它可以使原本預(yù)期生存有限的患者變得更加虛弱。

·在治療骨癌痛時，緩解疼痛的同時保持患者功能狀態(tài)需要得到高度重視

·早期識別、輔助功能的干預(yù)、行為矯正以及止痛藥(通常為強(qiáng)阿片藥)的初始滴定是非專科醫(yī)生需要掌握的初始步驟

·早期轉(zhuǎn)診進(jìn)行放療的證據(jù)很強(qiáng)，盡管雙膦酸鹽治療對部分患者有重要作用

·如果經(jīng)過行為矯正、NSAID治療及強(qiáng)阿片藥物滴定治療后患者疼痛仍然持續(xù)，應(yīng)該考慮進(jìn)行專科支持治療

對非?？漆t(yī)生的建議

·治療的重點應(yīng)該是功能的保護(hù)

·非甾體抗炎藥可能對部分患者有效，但多數(shù)需要強(qiáng)阿片藥物

·需要尋找早期進(jìn)行單分割放療的機(jī)會，即使是相對虛弱的患者

·雙膦酸鹽的治療對某些患者有幫助

·對于初始治療無效的難治性疼痛患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生處

5 非藥物干預(yù)

支持患者自我管理及鼓勵非藥物干預(yù)是處理骨癌痛的重要組成部分。一項由1000例歐洲癌癥患者參與的觀察性研究顯示，在患有活動相關(guān)疼痛的患者(大多伴有骨轉(zhuǎn)移)中，43%的患者使用非藥物干預(yù)(通常為休息或睡眠)可使疼痛得到持續(xù)緩解。行為矯正，例如避免劇烈運動、向患者提供適當(dāng)?shù)倪\動輔助設(shè)施(拐杖、助行架)或家庭的相應(yīng)改變(淋浴欄桿)對保證患者的功能及生活質(zhì)量作出了重要貢獻(xiàn)。

6 WHO止痛階梯

對于普通癌痛，治療的主要依據(jù)是WHO階梯止痛原則。觀察性研究結(jié)果顯示大約73%的患者按照WHO階梯止痛指南治療得到了有效鎮(zhèn)痛，小部分患者盡管使用了強(qiáng)阿片藥物仍然未能得到有效的疼痛控制。

WHO止痛的第一階梯為非阿片類止痛藥物，例如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥。盡管有些患者發(fā)現(xiàn)非處方止痛藥有效，多個評估了對乙酰氨基酚用于癌痛的有效性的系統(tǒng)評價顯示它雖然耐受性良好，但與強(qiáng)阿片藥物聯(lián)合使用時患者無顯著獲益。非甾體抗炎藥被認(rèn)為對骨癌痛的有效性高于其他疼痛狀態(tài)，考慮到骨癌痛發(fā)生機(jī)制中有眾多炎癥介質(zhì)的參與，這種說法是合理的。然而，2012年進(jìn)行的一項系統(tǒng)評價顯示，強(qiáng)阿片藥物治療骨癌痛時加入非甾體抗炎藥可有獲益，但這種獲益有限同時很微弱。還有一些報道關(guān)注了非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)，但這些系統(tǒng)評價無法指出使用強(qiáng)阿片藥物的同時加入非甾體抗炎藥會額外增加哪些損害。這些研究沒有針對骨癌痛的亞組進(jìn)行分析，因此非甾體抗炎藥對骨癌痛尤其有效的說法是難以被接受的。

WHO原則的下一個止痛階梯為弱阿片藥物。然而有系統(tǒng)評價顯示，與安慰劑相比或與芬太尼聯(lián)合使用時，曲馬多和可待因治療癌痛僅表現(xiàn)出有限的獲益和顯著的惡心嘔吐癥狀，這些研究的作者未說明參與研究的患者中骨癌痛患者的比例。因此，這一階梯通常會被忽略，當(dāng)非阿片藥物無效時即開始使用低劑量的強(qiáng)阿片藥物。

7 強(qiáng)阿片類藥物

強(qiáng)阿片類藥物是治療骨癌痛患者基礎(chǔ)痛的主要藥物。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)表了關(guān)于在姑息治療中開始廣泛使用和持續(xù)使用強(qiáng)阿片類藥物的指南。該指南并非針對骨癌痛，但其原則是直接相關(guān)的。幾個相對較小的隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿片類藥物治療開始時，即釋嗎啡和緩釋嗎啡之間在療效和不良反應(yīng)方面并無明顯差異。因此，使用嗎啡的方式應(yīng)當(dāng)基于患者和臨床醫(yī)生的共識。

幾種不同制劑和類型的強(qiáng)阿片類藥物都可用。一項網(wǎng)絡(luò)meta分析顯示，嗎啡和其他強(qiáng)阿片類藥物之間的療效無明顯差異。一項實施良好的隨機(jī)對照試驗顯示，75%的患者能夠通過強(qiáng)阿片類藥物獲得良好的疼痛緩解。但是在這項研究中沒有對骨癌痛進(jìn)行亞組分析。

在英國，NICE建議嗎啡作為口服藥物治療患者的首選阿片類藥物。嗎啡與羥考酮相比，在患者疼痛強(qiáng)度和不良反應(yīng)方面無明顯差異。

經(jīng)皮阿片類藥物(芬太尼或丁丙諾啡)所引起的便秘可能較嗎啡和羥考酮少。在阿片類藥物初始滴定后鎮(zhèn)痛不佳或鎮(zhèn)痛治療失敗時，應(yīng)當(dāng)聽取專家的意見。

爆發(fā)性疼痛的治療效果不令人滿意。這是因為這種疼痛常常與運動相關(guān)，一般在5分鐘內(nèi)發(fā)生，并且半數(shù)患者的骨痛會在15分鐘內(nèi)消退。使用藥的時序與這種疼痛曲線相吻合是十分具有挑戰(zhàn)性的。

一項關(guān)于速效芬太尼制劑的meta分析顯示其治療爆發(fā)性疼痛的效果優(yōu)于口服嗎啡。然而與口服嗎啡相比，在用藥10分鐘和15分鐘后的計算需治數(shù)(NNT)分別為18和12，這意味著12例接受了速效芬太尼治療的患者中僅有1例在用藥15分鐘后得到了嗎啡所無法實現(xiàn)的獲益。鑒于這些準(zhǔn)備需要額外花費，目前的建議仍然是選用即釋嗎啡作為首選治療方法，若是治療失敗則選用即釋芬太尼制劑。不良反應(yīng)的鑒定很難進(jìn)行，因為這些納入研究的患者已經(jīng)在規(guī)律服用阿片類藥物進(jìn)行基礎(chǔ)治療。便秘是阿片類治療的常見不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)在治療開始時即使用通便治療。

8 其他藥物干預(yù)

如抗抑郁藥及抗驚厥藥等輔助藥物可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，同時能夠針對神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制起作用。在一項2011年發(fā)表的系統(tǒng)評價中，研究者們評價了這些藥物與阿片類同時用于癌痛治療時的療效。神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛評分有一定程度的下降，但卻報告了更多的不良反應(yīng)。用藥4~8天內(nèi)可看到獲益，但其療效僅止于此。這些結(jié)論有很大的局限性，因為此系統(tǒng)評價所包含的研究質(zhì)量并不高。盡管動物實驗表明，加巴噴丁對骨癌痛有重要的鎮(zhèn)痛作用，但是沒有證據(jù)證實這類藥物在人體中依然有效。

目前沒有證據(jù)支持使用類固醇治療骨癌痛，兩項隨機(jī)對照研究表明類固醇對癌痛治療沒有持續(xù)性效果。

利多卡因貼片不能夠全身吸收，亦缺乏支持其用于骨癌痛治療的證據(jù)。

9 有哪些更進(jìn)一步的治療選擇?

一旦初始的治療開始，臨床醫(yī)生可以選用更進(jìn)一步的治療保持患者的軀體功能和生活質(zhì)量。

(1)放療

研究顯示放療能夠顯著減輕疼痛，并且是最有效的特異性治療骨癌痛的方法。因此確診骨癌痛的患者應(yīng)當(dāng)盡快轉(zhuǎn)診至臨床腫瘤專家處。一項實施良好的系統(tǒng)回顧比較了單次放療與多次放療，發(fā)現(xiàn)這些治療方法之間無明顯差異。兩種治療方法都能夠使60%的患者疼痛得到顯著改善(NNT為2.8)。在這一組中，無痛的患者大約為25%。這意味著單劑量放療是有效的，同時對于非常虛弱的患者而言亦并非很大的負(fù)擔(dān)。

在一項實施良好的有850例患者參與的隨機(jī)對照試驗中，大部分患者對初始放療反應(yīng)良好但隨后疼痛復(fù)發(fā)。其中28%的患者在重復(fù)放療2個月后經(jīng)歷了進(jìn)一步的整體疼痛改善。這與生活質(zhì)量的提高有相關(guān)性。

(2)放射性同位素

轉(zhuǎn)診至腫瘤科也為患者提供了接受激素治療、化療以及放射性同位素治療的機(jī)會。一些主要來源于前列腺癌的研究表明，放射性同位素可以在不增加鎮(zhèn)痛藥物使用的前提下提供超過1~6個月的疼痛全面緩解，但是嚴(yán)重的不良反應(yīng)(白細(xì)胞減少和血小板減少癥)十分常見。

(3)雙膦酸鹽

雙膦酸鹽，如帕米膦酸二鈉和唑來膦酸鹽可以減少骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛以及骨相關(guān)事件。它們通過抑制破骨細(xì)胞的功能來發(fā)揮作用。在全球范圍內(nèi)，它們都被用于減少乳腺癌、前列腺癌及多發(fā)性骨髓瘤患者的骨相關(guān)事件及骨痛。在英國，NICE僅推薦在乳腺癌骨癌痛的早期使用雙膦酸鹽。NICE認(rèn)為雙膦酸鹽可以在已接受姑息性治療和放療的肺癌和前列腺癌患者中使用。幾項實施良好的隨機(jī)對照試驗顯示，使用雙膦酸鹽的乳腺癌患者疼痛評分持續(xù)下降，下降時間長達(dá)數(shù)年，盡管使用雙膦酸鹽的前列腺癌患者的疼痛評分隨時間而升高，但這些研究仍顯示雙膦酸鹽的療效與安慰劑相比有明顯差異。在一項實施良好的大型隨機(jī)對照試驗中，前列腺癌骨痛的患者被隨機(jī)分配到兩組中，分別接受6 mg的伊班膦酸鈉或接受單次8 Gy劑量的放療。在治療第四周時整體反應(yīng)率分別為49%和53%，第12周時其治療反應(yīng)率亦無明顯差異。這表明雙膦酸鹽和放療一樣是恰當(dāng)而有效的治療手段。

2002年，一項Cochrane系統(tǒng)評價檢測了雙膦酸鹽對骨癌痛的治療效果，其計算出的NNT在注射后4周為11，在注射后12周為7。這項研究總結(jié)出，盡管有證據(jù)支持雙膦酸鹽的使用，但是雙膦酸鹽不能被當(dāng)作一線藥物來使用，這一點與NICE的觀點相一致。但Cochrane系統(tǒng)評價也顯示骨髓瘤患者的骨痛可以使用雙膦酸鹽來緩解。

(4)地諾單抗

地諾單抗是一種新型的特異性RANKL抑制劑。臨床試驗表明其能夠有效減少骨相關(guān)事件。一項針對有輕度疼痛的乳腺癌患者的隨機(jī)對照試驗表明，使用地諾單抗的患者與使用雙唑來膦酸的患者相比，其發(fā)展到中重度疼痛的中位時間較為延長，雖然在研究結(jié)束時在使用強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛這方面兩者無差異。

(5)介入治療

如果患者在接受阿片鎮(zhèn)痛、放射治療或雙膦酸鹽治療后仍有持續(xù)性的復(fù)雜性骨癌痛，應(yīng)考慮將其轉(zhuǎn)診至疼痛?？崎T診。有一項隨機(jī)對照試驗提供證據(jù)支持置入鞘內(nèi)設(shè)備能夠使服用大劑量阿片類藥物的難治性疼痛患者的疼痛緩解及增高生存率。

(6)手術(shù)

對于全身狀態(tài)良好的患者而言，預(yù)防性手術(shù)可以減少骨癌痛。一項隨機(jī)對照試驗顯示，下肢長骨的經(jīng)皮穿刺固定可以有效減輕疼痛。一旦發(fā)生病理性骨折，骨科干預(yù)能夠穩(wěn)定骨折。

(7)輔助治療

可以考慮使用輔助療法，但是至今為止支持輔助療法的證據(jù)較為微弱。一項針對針灸的Cochrane系統(tǒng)評價承認(rèn)，有一些研究顯示針灸對癌痛有一定的治療作用，但是證據(jù)尚不足以支持其作為一種治療方法。而支持經(jīng)皮神經(jīng)電刺激TENS的證據(jù)亦不足，但是一項小型的隨機(jī)對照研究表明，使用TENS治療的患者與假TENS治療患者相比，其對于運動性疼痛的口頭評分降低?；颊呖赡軙矚g他們能夠自行實施的非藥物治療，因此TENS可能是有價值的。

(編譯 孫越 審校 于世英)

表1 各項檢查用于骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)缺點