山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心 王永勝

一年一度的乳腺癌治療盛會圣安東尼奧乳腺癌大會于2015年12月9日盛大開幕，大會旨在向參會同行們提供乳腺癌和癌前期病變的臨床和研究領(lǐng)域最前沿的交流舞臺，涵蓋科學(xué)試(實(shí))驗(yàn)、生物信息、病因、預(yù)防、診斷和治療的各個方面。本次大會特點(diǎn)在于盡可能向參會者提供可以在近期內(nèi)改變臨床實(shí)踐的重要研究成果。臨床方面包括輔助和新輔助治療的重要試驗(yàn)結(jié)果、尤其是內(nèi)分泌和靶向治療兩個方面;免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展也不可忽略，手術(shù)和放射治療方面兩個局部區(qū)域治療研究結(jié)果也帶來很多治療理念的更新;此外，循環(huán)腫瘤DNA和循環(huán)腫瘤細(xì)胞對治療的預(yù)測作用也有重要進(jìn)展。在基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究方面，包括潛在治療新靶點(diǎn)、靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用、內(nèi)分泌耐藥的分子機(jī)制以及腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移的基因組學(xué)和分子生物學(xué)。會后美國醫(yī)景網(wǎng)站(Medscape)推舉了2015年圣安東尼奧乳腺癌年會的十大熱點(diǎn)報(bào)告。

一、新輔助化療后未達(dá)到pCR患者處理的重大發(fā)現(xiàn)

HER2陰性乳腺癌患者新輔助化療后未達(dá)到病理完全緩解(pCR)如何處理?來自日本和韓國的多中心研究提示應(yīng)給予更多化療。該研究顯示，HER2陰性乳腺癌患者新輔助化療后未達(dá)到pCR應(yīng)用卡培他濱輔助治療可以改善無病生存及總生存。該研究PI、日本京都大學(xué)的Masakazu Toi報(bào)告，綜合評估治療的獲益與不良反應(yīng)支持該類患者新輔助化療后接受卡培他濱輔助治療，但治療獲益預(yù)測需要進(jìn)一步的研究。會議主持、美國得州大學(xué)健康科學(xué)中心的Virginia Kaklamani稱該研究為一重大發(fā)現(xiàn)，該研究結(jié)果令人印象深刻和震驚，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人都不認(rèn)為更多的化療會帶來獲益。

二、10年隨訪顯示保乳手術(shù)聯(lián)合放療優(yōu)于乳房切除術(shù)

荷蘭的超過37 000患者、10年隨訪的回顧性研究證實(shí)，保乳治療(腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)聯(lián)合放療)可能是優(yōu)于乳房切除術(shù)的治療選擇。與乳房切除術(shù)相比，保乳治療的10年死亡相對風(fēng)險(xiǎn)降低近20%;10年總生存率也得到改善(76.8% vs 59.7% )，且不受乳腺腫瘤大小(T1和T2)及淋巴結(jié)狀況(N0和N1)的影響。來自荷蘭高級癌癥組織的Sabine Siesling在報(bào)告中指出該研究的重要性之一是其提供了10年的隨訪資料。大多數(shù)近期的觀察性研究雖然也顯示保乳治療的生存獲益，但只是5年的隨訪結(jié)果，這對乳腺癌來說過于短暫。這項(xiàng)研究的重要信息如果可行，保乳治療應(yīng)該成為乳腺癌手術(shù)的首選，特別是對腫瘤較小的患者。

三、地諾單抗改善乳腺癌患者的生存

代號為ABSCG-18的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：地諾單抗輔助治療絕經(jīng)后乳腺癌患者不僅具有骨保護(hù)作用，而且可以改善生存。該項(xiàng)研究的PI、維也納醫(yī)科大學(xué)的Michael Gnant指出，這是首次證實(shí)地諾單抗的無病生存獲益的研究。地諾單抗對無病生存率的影響在意向人群分析時(shí)達(dá)到臨界顯著性(HR=0.82)，但敏感性分析顯示意向人群分析可能過于保守。隨訪3年、5年及7年的絕對獲益分別為1%、2%和3%。探索性的亞組分析提示地諾單抗及早使用、聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療、患者腫瘤較大及導(dǎo)管癌類型時(shí)獲益增加。

四、乳腺癌保乳手術(shù)切緣陰性即可

來自丹麥11 900例患者的大樣本回顧性隊(duì)列研究顯示，只要切緣陰性、無論陰性切緣距離多小，對于接受保乳手術(shù)的浸潤性乳腺癌患者來說均已足夠。陰性切緣距離較大(2~4 mm)與較小(0~<1 mm)患者保乳術(shù)后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似、總生存率亦無差異?？傮w人群術(shù)后5年和9年的同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為2.4%和5.9%。只要切緣陰性，任何人群亞組的任何陰性切緣距離間同側(cè)乳房復(fù)發(fā)率均無顯著性差異;但切緣陽性患者同側(cè)乳房復(fù)發(fā)率增加2.5倍。

五、絕經(jīng)后導(dǎo)管內(nèi)癌患者是選擇芳香化酶抑制劑還是他莫昔芬或遵“患者意愿”

絕經(jīng)后導(dǎo)管內(nèi)癌患者預(yù)防復(fù)發(fā)有兩個選擇：阿那曲唑可能適合較為年輕的患者、他莫昔芬可能是年老患者的首選。納入4200例患者的兩項(xiàng)安慰劑對照的隨機(jī)試驗(yàn)(IBIS-II DCIS和NRG/Oncology/NSABP B-35)結(jié)果提示，對于大多數(shù)患者兩個藥物都是很好的選擇：預(yù)防絕經(jīng)后患者導(dǎo)管內(nèi)癌及浸潤性癌復(fù)發(fā)的療效相當(dāng)，但明顯不同的不良反應(yīng)譜可能引導(dǎo)個體患者的藥物選擇。IBIS-II DCIS試驗(yàn)PI、英國倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院的Jack Cuzick指出，總體說來兩個藥物療效上無明顯差異，但綜合所有的資料可能稍微傾向于阿那曲唑。

六、心血管藥物可能阻斷曲妥珠單抗治療期間的心臟損害

預(yù)防性使用標(biāo)準(zhǔn)的心衰藥物，可降低曲妥珠單抗治療乳腺癌患者左室功能障礙和治療中斷的風(fēng)險(xiǎn)，可能改變臨床實(shí)踐的MANICORE試驗(yàn)因陽性結(jié)果而被提早終止。MANICORE試驗(yàn)PI、阿爾伯塔大學(xué)卡爾加里分校的Edith Pituskin指出，曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性較為常見且可能是致命的，但目前尚無有效的預(yù)防策略。MANICORE試驗(yàn)的多因素分析顯示，使用β受體阻滯劑比索洛爾和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利均可顯著保護(hù)左室功能(次要研究終點(diǎn))。盡管兩種藥物均未能阻止左室舒張末期容積自基線改變(主要研究終點(diǎn))，但心血管藥物的預(yù)防應(yīng)用可以提供額外的安全性。

七、早期三陰性乳腺癌卡鉑的應(yīng)用：意見不一，個體化選擇?

德國GeparSixto試驗(yàn)提示，早期三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療基礎(chǔ)上加用卡鉑可以顯著提高無病生存率和無事件生存率;但美國的CALGB40603試驗(yàn)得到否定的結(jié)果。大會邀請的討論嘉賓、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Angela M. DeMichele指出，推薦卡鉑納入早期三陰性乳腺癌的常規(guī)治療還需要設(shè)計(jì)完善的新輔助臨床試驗(yàn)。盡管風(fēng)險(xiǎn)比提示獲益，但現(xiàn)有的資料尚不是決定性的;不同試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)化療方案及卡鉑的給藥劑量對獲得最佳療效至關(guān)重要;此外，加用卡鉑的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍不明了。麻省總醫(yī)院的Steven J. Isakoff也指出，這些研究結(jié)果不足以支持鉑類藥物常規(guī)納入新輔助化療方案，其使用與否應(yīng)個體化選擇。

八、年輕Luminal A亞型乳腺癌患者避免化療?

丹麥DBCCG77B試驗(yàn)的最新分析顯示，年齡較大的絕經(jīng)前Luminal A亞型乳腺癌患者可以考慮避免化療而不影響療效，即使淋巴假陽性。加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)溫哥華分校的Torsten Nielsen在報(bào)告中指出，這是不斷積累證據(jù)中的一部分，他們可能在減少侵襲性治療的同時(shí)獲得同樣的治療效果。這項(xiàng)研究報(bào)告引起不少爭議，因?yàn)榛熞恢北徽J(rèn)為是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。正在進(jìn)行類似研究、得州大學(xué)健康科學(xué)中心的Virginia Kaklamani指出問題具有相關(guān)性，DBCCG77B試驗(yàn)證實(shí)了他們的設(shè)想——這些患者可能不需要化療。

九、曲妥珠單抗輔助治療后來那替尼延續(xù)治療持續(xù)獲益

ExteNET試驗(yàn)的3年隨訪探索性分析結(jié)果與此前報(bào)告的2年隨訪結(jié)果一致，證實(shí)了曲妥珠單抗輔助治療后使用來那替尼的治療獲益，可以顯著改善無浸潤性疾病復(fù)發(fā)率。該研究的PI、西澳大利亞科廷大學(xué)佩斯分校的Arlene Chan指出，此次會議報(bào)告的目的之一是向腫瘤界展示來那替尼到目前隨訪為止的持續(xù)獲益。

十、曲妥珠單抗療效確定，蒽環(huán)類藥物有待證實(shí)

里程碑式的BCIRG-006試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果證實(shí)，早期HER2陽性乳腺癌兩種標(biāo)準(zhǔn)化療方案加用曲妥珠單抗較單用化療可以顯著提高療效。曲妥珠單抗方案包括含有蒽環(huán)類的AC-TH方案和不含蒽環(huán)類的TCH方案，兩者間的療效與單用化療方案相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;但該研究PI、加州大學(xué)洛杉磯分校的Dennis Slamon指出，含蒽環(huán)類方案具有更多的不良反應(yīng)：充血性心衰、白血病、心功能障礙。未參與該項(xiàng)研究的一位專家指出，該研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足以評估兩種方案的療效，梅奧診所的Minetta Lui表示該研究結(jié)果可能使治療方案選擇向不含蒽環(huán)類方案發(fā)生較小的轉(zhuǎn)變。