北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科 應(yīng)志濤 朱軍

自2013年《自然》雜志將腫瘤免疫治療評價(jià)為該年度醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最大突破以來，免疫治療在淋巴瘤中的進(jìn)步明顯。在第57屆美國血液病學(xué)會(American Society of Hematology，簡稱ASH)年會上，免疫治療在淋巴瘤領(lǐng)域中大放異彩。

免疫檢測點(diǎn)抑制劑大放異彩

免疫檢測點(diǎn)(PD1，CTLA-4)阻斷是腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的重要機(jī)制，已成為腫瘤治療的新的有效靶點(diǎn)。針對免疫檢測點(diǎn)的治療已在多種實(shí)體瘤中獲得較好的結(jié)果。由于霍奇金淋巴瘤(HL)多數(shù)伴有9p24.1和JAK2基因擴(kuò)增以及EBV感染，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)PD-L1。因此，目前免疫檢測點(diǎn)阻斷在淋巴瘤中的臨床試驗(yàn)多集中在HL。

Nivolumab是一種全人源化的抗PD-1抗體，一項(xiàng)針對23例復(fù)發(fā)難治(R/R)cHL患者的Ⅰ期研究(CA209-039)顯示其耐受性良好，總有效率(ORR)為87%(Ansell et al， N Engl J Med，2015)。本屆ASH會議報(bào)道了該組患者的最新隨訪結(jié)果(摘要號583)。本研究中患者分別在第1周和第4周接受Nivolumab 3 mg/kg，此后每兩周給藥直至兩年。20例患者有效(14例PR，6例CR)，15例用藥后16周內(nèi)緩解，5例后續(xù)接受自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)。沒有接受干細(xì)胞移植的患者中，7例緩解時(shí)間超過1年。1例患者達(dá)到CR后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，再次接受Nivolumab治療仍獲CR。中位隨訪86周，10例患者長期緩解。

Pembrolizumab是另外一個(gè)全人源化的抗PD1抗體。一項(xiàng)Ⅰb期研究評價(jià)了該藥在Brentuximab Vedotin(BV)治療失敗后cHL中的作用(摘要號584)。該研究中有31例cHL患者。68%的患者已接受至少4線方案治療，71%為ASCT后復(fù)發(fā)，100%對BV耐藥或復(fù)發(fā)。Pembrolizumab用法為：10 mg/kg，每兩周用藥直至兩年，或病情進(jìn)展，或不能耐受。最常見的不良反應(yīng)包括甲狀腺功能減低(16%)，腹瀉(13%)，惡心(13%)和肺炎(10%)。ORR為65%(5例CR，15例PR，7例SD)。中位隨訪9.7個(gè)月，中位療效持續(xù)時(shí)間(DOR)未達(dá)到。

Ipilimumab也是一種抗PD-1抗體。來自ECOG的一項(xiàng)Ⅰ期研究探討了Ipilimumab聯(lián)合BV在R/R HL中的作用(摘要號585)。19例患者入組，其中4例曾接受BV治療，8例移植后復(fù)發(fā)。BV每三周用藥共16次，Ipilimumab每三周用藥共4次。6例患者在劑量1組：BV 1.8 mg/kg，Ipilimumab 1 mg/kg。7例在劑量2組：BV 1.8 mg/kg，Ipilimumab 3 mg/kg。未見劑量限制性毒性。最常見的不良事件包括腹瀉，皮疹和外周神經(jīng)毒性。劑量1組發(fā)生1例3級輸液反應(yīng)。劑量2組的3級不良事件包括皮疹、嘔吐和外周神經(jīng)毒性，4級不良事件為血小板減少。12例患者可評價(jià)療效，ORR為67%，CR率為42%。

CAR T細(xì)胞相關(guān)研究的前景喜人

淋巴瘤免疫治療中另一個(gè)重要突破是嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞。關(guān)于CAR T細(xì)胞輸注前如何去除淋巴細(xì)胞的預(yù)處理方案目前尚無確切結(jié)論，國際上比較認(rèn)可氟達(dá)拉濱(Flu)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Cy)的方案。在本屆ASH會議上，來自華盛頓大學(xué)的研究進(jìn)一步證實(shí)該組合在促進(jìn)CAR T細(xì)胞體內(nèi)增殖及改善臨床療效方面的優(yōu)異性(摘要號184)。

該研究中28例R/R CD19陽性非霍奇金淋巴瘤患者接受治療，CAR T細(xì)胞在體外培養(yǎng)后的CD8陽性與CD4陽性細(xì)胞比例為1︰1，輸注細(xì)胞數(shù)量分2×105/kg、2×106/kg和2×107/kg三個(gè)組?；颊咴诮邮苋コ馨图?xì)胞化療后48~96小時(shí)輸注細(xì)胞。

去除淋巴細(xì)胞方案為：Cy 60 mg/kg +/- Vp-16;或Cy 60 mg/kg + Flu 25 mg/m2，qd d3~5(Flu/Cy)。12例患者接受Cy為基礎(chǔ)(無Flu)方案去除淋巴細(xì)胞，50%的患者觀察到CAR T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增及臨床療效。其中1例CR(DLBCL)，5例PR(2例FL，2例DLBCL，1例MCL)。

16例患者接受Flu/Cy方案去除淋巴細(xì)胞，ORR為67%，其中5例CR(3例DLBCL，2例FL)，3例PR(DLBCL)。Flu/Cy組的CAR T細(xì)胞體內(nèi)峰值高于Cy組。CD8陽性CAR T細(xì)胞：31.9細(xì)胞/ml vs 0.55細(xì)胞/ml(P=0.009)。CD4陽性CAR T細(xì)胞：16.5細(xì)胞/ml vs 0.31細(xì)胞/ml(P=0.007)。并且Flu/Cy組CAR T細(xì)胞存活時(shí)間比Cy組更長。

一項(xiàng)使用CTL019療法的Ⅱa期研究評估了26例患者(15例DLBCL，11例FL)。結(jié)果顯示，接受CTL019治療3個(gè)月時(shí)，R/R DLBCL組的ORR為47%(7/15例)，F(xiàn)L組的為73%(8/11例)。治療3個(gè)月獲PR的DLBCL患者中，有3例在治療6個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)為CR，1例在治療6個(gè)月時(shí)進(jìn)展。治療3個(gè)月獲PR的FL患者中，有3例在治療6個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)為CR，1例在治療9個(gè)月時(shí)仍維持PR，但在12個(gè)月時(shí)進(jìn)展。DLBCL組患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為3.0個(gè)月，F(xiàn)L患者組的為11.9個(gè)月。

該研究中有4例患者發(fā)生3級或以上細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。有患者出現(xiàn)低血壓和呼吸困難。2例患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括1例1級譫妄(神志不清)和1例可能相關(guān)的5級肝性腦病。

由于BV治療CD30陽性淋巴瘤的療效好，提示CD30可以作為CAR T細(xì)胞治療的一個(gè)理想靶點(diǎn)。來自貝勒醫(yī)學(xué)院的初步研究證實(shí)，抗CD30 CAR T可能是未來CD30陽性淋巴瘤的一項(xiàng)選擇(摘要號185)。

9例患者(7例HL，2例ALCL)被納入研究，其中8例患者既往接受BV治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)。所有患者均未接受預(yù)處理化療。2例患者的輸注細(xì)胞數(shù)量為2×107/m2，2例的為1×108/m2，5例的為2×108/m2。所有患者未發(fā)生細(xì)胞輸注相關(guān)不良事件，無CRS發(fā)生。輸注1周后患者體內(nèi)CAR T細(xì)胞達(dá)峰值，但4周后消失。6周后評效1例達(dá)到CR，1例PR，4例SD，3例PD。研究者將進(jìn)一步探討抗CD30 CAR T在高?；颊邚?fù)發(fā)后ASCT后的作用。

MCL的治療如何選擇

當(dāng)前ASCT仍然是治療多種淋巴瘤的重要方法。對于復(fù)發(fā)DLBCL和FL依然是重要的治療選擇。ASCT還可作為較年輕或適宜移植的MCL患者的一線選擇。MCL患者，經(jīng)硼替佐米、來那度胺和Ibrutinib等藥物治療后，其5年生存率明顯改善。約20%的MCL患者呈現(xiàn)為惰性病程，常有類白血病反應(yīng)，如白細(xì)胞增多、脾大，在患者接受治療之前，這些癥狀會持續(xù)幾個(gè)月，甚至幾年。母細(xì)胞型或侵襲性非母細(xì)胞亞型的MCL需立即給予更積極的治療。

小結(jié)

目前，惰性淋巴瘤和CLL的治療策略是將常規(guī)化療轉(zhuǎn)向最小或較小強(qiáng)度。我們可能會單一使用新型靶向藥物，或?qū)⑵渑c標(biāo)準(zhǔn)的利妥昔單抗/化療聯(lián)合使用。目前如何應(yīng)用這些新藥的障礙是缺少大型隨機(jī)試驗(yàn)來，以決定選擇哪些患者將臨床試驗(yàn)做得最好?如何減少治療費(fèi)用?對于個(gè)體或社會而言，目前新藥的治療成本是難以承擔(dān)的。

我們有理由相信淋巴瘤免疫治療時(shí)代正在到來。未來淋巴瘤的治療模式會可能會因此而發(fā)生巨大變化，以細(xì)胞毒藥物為基礎(chǔ)的化療將面臨巨大挑戰(zhàn)，免疫治療可能貫穿淋巴瘤的整個(gè)治療過程。