西班牙巴塞羅那大學的Victoria Tovar教授等報告的一項最新研究結果顯示，富集祖細胞標記的腫瘤起始細胞和IGF/FGF信號通路是介導肝細胞癌(HCC)對索拉非尼耐藥的主要機制，抑制這些信號通路或許能夠為經(jīng)索拉非尼治療后出現(xiàn)疾病進展的部分HCC患者帶來獲益。(Gut,2015年內(nèi)12月11日在線版)

索拉非尼是一種新型多靶點口服藥物，已廣泛用于HCC的治療，但幾乎所有的患者最終會出現(xiàn)病情進展。然而，索拉非尼獲得性耐藥的分子機制目前仍不清楚。為此，研究者探索了腫瘤起始細胞(T-ICs)和相關信號通路在介導索拉非尼耐藥中的作用。

研究者利用索拉非尼治療HCC異種移植瘤小鼠(22例)模型，其中有5只小鼠對索拉非尼治療有反應，另外17只則表現(xiàn)為獲得性耐藥。他們利用以下方法進一步評估了獲得性耐藥的可能機制：1體外克隆形成實驗和NOD/SCID小鼠體內(nèi)成瘤實驗評估T-ICs的成瘤作用;2激活替代信號通路;3在動物模型中評估抗FGF和抗FGF藥物的療效，并進行基因(微陣列，qRT-PCR)和蛋白質(免疫組化，免疫印跡)表達譜分析，初步形成一個索拉非尼耐藥基因譜，并在另外兩個獨立的隊列中進行驗證。

結果顯示，在體外成瘤實驗中，與對索拉非尼敏感(形成一個腫瘤需要13400個細胞)和未經(jīng)索拉非尼治療的腫瘤(形成一個腫瘤需要1292個細胞)相比，對索拉非尼獲得性耐藥的腫瘤表現(xiàn)為顯著的T-ICs富集(形成一個腫瘤只需要164個細胞)(P<0.001)。

與此同時，對索拉非尼獲得性耐藥的腫瘤富集IGF/FGF信號級聯(lián)分子(假發(fā)現(xiàn)率FDR<0.05)。從對索拉非尼獲得性耐藥的腫瘤中分離的細胞，以及另外兩個對索拉非尼耐藥的HCC細胞系均對IGF或FGF抑制劑產(chǎn)生治療反應。在體內(nèi)試驗中，阻斷FGF可延緩腫瘤生長，并改善對索拉非尼耐藥腫瘤的生存。

研究者同時確立了一個具有祖細胞特性、高度侵襲性的、包含有175個對索拉非尼耐藥的基因表達譜，他們可用來預測另外兩個獨立隊列較差的生存(442例HCC患者)。

研究者最后總結指出，HCC中富集祖細胞標記的腫瘤起始細胞和IGF/FGF信號通路是介導其對索拉非尼耐藥的主要機制，抑制這些信號通路或許能夠為經(jīng)索拉非尼治療進展后的部分患者帶來獲益。

 (編譯 張飛 審校 李宇紅)