美國(guó)梅奧診所Asher Chanan-Khan等報(bào)告，對(duì)于苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗反應(yīng)好的患者，額外加入Ibrutinib可明顯改善慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞白血病(SLL)患者的療效，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。(Lancet Oncol. 2015年12月4日在線版)

多數(shù)的CLL或SLL患者經(jīng)過(guò)初始治療后會(huì)復(fù)發(fā)。苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗通常用于復(fù)發(fā)/難治的患者。HELIOS研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際Ⅲ期試驗(yàn)，納入患有活動(dòng)性CLL/SLL的成人患者(≥18歲)，旨在評(píng)價(jià)Ibrutinib聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的療效和安全性。

入組條件：患有復(fù)發(fā)/難治疾病且至少接受過(guò)一次全身治療，包括至少兩個(gè)周期的化療方案;通過(guò)CT掃描可檢測(cè)到淋巴結(jié)疾病(>1.5 cm);基線時(shí)ECOG PS為0~1分;骨髓、肝腎功能良好。排除條件：17p缺失的患者不納入其中，因?yàn)橐阎诵突颊邔?duì)苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的反應(yīng)差;先前經(jīng)過(guò)Ibrutinib或其他BTK抑制劑治療的患者、難治的患者或用含苯達(dá)莫司汀方案治療后24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或造血干細(xì)胞移植的患者也不納入其中。

基于網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)將患者隨機(jī)分配(1︰1)入聯(lián)合Ibrutinib組或聯(lián)合安慰劑組。其中試驗(yàn)組用藥方案為：苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗4周為1療程;苯達(dá)莫司汀70 mg/m2，在第1療程的2~3天給藥，第2~6療程的1~2天給藥;利妥昔單抗第1療程的第1天按375 mg/m2給藥，第2~6療程的第1天按500 mg/m2給藥，最多6個(gè)療程;Ibrutinib 420 mg，每天口服。

維持療法持續(xù)至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。根據(jù)患者是否對(duì)嘌呤類似物耐受和既往接受過(guò)幾種療法進(jìn)行分層。針對(duì)意向性治療人群，主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員為(IRC)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期。安慰劑組的患者若發(fā)生疾病進(jìn)展可交叉到試驗(yàn)組接受治療，并對(duì)所有患者繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

結(jié)果顯示，2012年9月19日至2014年1月21日，共有578例符合條件的患者被隨機(jī)分配到聯(lián)合Ibrutinib組或聯(lián)合安慰劑組(每組289例患者)。中位隨訪17個(gè)月(四分位間距為13.7~20.7個(gè)月)，聯(lián)合Ibrutinib組患者的無(wú)進(jìn)展生存期尚未達(dá)到，但顯著高于安慰劑組的13.3個(gè)月(95%CI 11.3~13.9個(gè)月;HR=0.203，95%CI 0.150~0.276，P<0.0001)。IRC評(píng)估的聯(lián)合Ibrutinib組18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為79%(95%CI 73%~83%)，聯(lián)合安慰劑組的為24%(95%CI 18%~31%;HR=0.203，95%CI 0.150~0.276，P<0.0001)。

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和惡心。聯(lián)合Ibrutinib組287例患者中有222例(77%)，聯(lián)合安慰劑組中有212例(74%)發(fā)生了3~4級(jí)不良反應(yīng)事件;兩組最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少(分別為154例和145例)和血小板減少(均為43例)。聯(lián)合用藥的安全性數(shù)據(jù)與既往報(bào)道結(jié)果相似。

(編譯 韓宇 審校 王化泉)

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 王化泉教授述評(píng)：

對(duì)于既往治療過(guò)的CLL/SLL，在有效二線治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合Ibrutinib治療，能繼續(xù)提高療效，不增加毒性。這再次證實(shí)了BTK藥物獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制和良好的安全性。