韓國(guó)成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院Keunchil Park等報(bào)告ASPIRATION研究結(jié)果顯示，厄洛替尼一線治療EGFR陽(yáng)性突變的亞洲非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)有效，疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼治療具有可行性，并且可能延緩部分經(jīng)選擇患者的挽救治療(時(shí)間)。(JAMA Oncol. 2015年12月30日在線版)

厄洛替尼一線治療進(jìn)展后或可繼續(xù)使用

一些回顧性分析顯示，NSCLC進(jìn)展后繼續(xù)使用分子靶向治療仍有效。這對(duì)確定疾病進(jìn)展最佳時(shí)機(jī)以便轉(zhuǎn)換治療方案提出了挑戰(zhàn)。

ASPIRATION(Tarceva一線治療EGFR突變亞太地區(qū)患者的研究)是一項(xiàng)Ⅱ期、開放標(biāo)簽的單組臨床研究，于2011~2012年在中國(guó)香港、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、泰國(guó)的23個(gè)中心入組ECOG評(píng)分0~2分、EGFR突變陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，旨在研究厄洛替尼對(duì)此類患者的療效，以及疾病進(jìn)展后的厄洛替尼治療效果。厄洛替尼的劑量為每天口服150 mg，直至疾病進(jìn)展。之后可根據(jù)患者具體情況和研究者的判斷選擇是否繼續(xù)口服厄洛替尼。

根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，明確主要研究終點(diǎn)首次無(wú)進(jìn)展生存期(PFS1)。次要研究終點(diǎn)包括PFS2(疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼的患者中，無(wú)厄洛替尼進(jìn)展的時(shí)間)、客觀緩解率、疾病控制率、總生存期和安全性。同時(shí)評(píng)估了血漿EGFR突變情況。

結(jié)果顯示，初篩出359例患者，最終有208例被納入研究。中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月(95%CI 10.9~13.0個(gè)月)。在207例意向治療患者中(62.3%為女性，中位年齡為60.8歲)，176例獲得PFS1(171例進(jìn)展，5例死亡)，其中93例在進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼，而78例不再使用。中位PFS1時(shí)間為10.8個(gè)月(95%CI 9.2~11.1個(gè)月)。在93例繼續(xù)使用厄洛替尼的患者中，中位PFS1和PFS2分別為11.0個(gè)月(95%CI 9.3~12.0個(gè)月)和14.1個(gè)月(95%CI 12.2~15.9個(gè)月)。在第19外顯子缺失或L585R突變的患者中，中位PFS1和PFS2分別為11.0個(gè)月(95%CI 9.3~12.0個(gè)月)和14.9個(gè)月(95%CI 12.2~17.2個(gè)月)?？偩徑饴蕿?6.2%，疾病控制率為82.6%。中位總生存期為31.0個(gè)月(95%CI 27.3個(gè)月至未達(dá)到)。207例患者可評(píng)價(jià)安全性，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率為27.1%，≥3級(jí)不良反應(yīng)事件發(fā)生率為50.2%。血漿EGFR突變分析顯示，敏感性和特異性分別為77%和92%。

ASPIRATION研究遺留了哪些問題?

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)直接靶向EGFR突變，這極大地提高了此類肺癌患者的緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。不過，實(shí)際上所有最初敏感的患者最終都會(huì)出現(xiàn)耐藥并死亡。當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展期疾病(PD)時(shí)，人們?cè)撛趺醋?該爭(zhēng)議始終備受關(guān)注。

加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心的David R. Gandara等介紹，截至2015年，發(fā)現(xiàn)PD時(shí)的選擇包括：(1)改為含鉑藥物的化療;(2)若再次活檢后證實(shí)存在耐藥突變T790M，則轉(zhuǎn)為第三代TKI治療;(3)繼續(xù)單獨(dú)使用TKI;(4)聯(lián)合化療。Park等的研究從一方面在增加了該議題的相關(guān)文獻(xiàn)支持時(shí)，也增加了選擇何種方案才是最佳的困惑。Park等在總結(jié)時(shí)陳述，“疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼治療具有可行性，并且可能延緩部分患者挽救治療時(shí)間”。實(shí)際上這才是問題的關(guān)鍵?！把泳?fù)炀戎委煏r(shí)間”有何優(yōu)勢(shì)?何為“部分經(jīng)選擇的患者”?

如何理解“經(jīng)選擇的患者”?

首先探討患者的選擇問題。許多單例報(bào)道顯示，EGFR突變陽(yáng)性肺癌患者在PD之后繼續(xù)單用TKI仍能獲得較好的臨床效果。Gandara等認(rèn)為，盡管這些回顧性觀察報(bào)道是在研究者自己選擇的亞組中獲得此結(jié)論的，但仍有許多人相信這一方法適用于所有患者。但更現(xiàn)實(shí)的問題應(yīng)該是，這些獲得進(jìn)展后延長(zhǎng)生存期(PPPS)的患者是哪些人?ASPIRATION研究如何幫助有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生鑒別這些患者并以告知的方式實(shí)施這一方案?

ASPIRATION與

IMPRESS的對(duì)比

Gandara等表示，考慮這一問題時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該首先問自己，ASPIRATION研究是如何設(shè)計(jì)的?它的目的和統(tǒng)計(jì)計(jì)劃是什么?它是如何實(shí)施的?它能回答什么問題?最重要的是，它不能回答什么問題?解決這些問題非常重要。因?yàn)?，另一個(gè)被稱為IMPRESS的研究，在相似的人群中實(shí)施，但從表面上看，它的PPPS假設(shè)結(jié)論與ASPIRATION研究中PD后繼續(xù)使用原來的TKI治療可獲益的結(jié)論完全相反。IMPRESS研究也是一個(gè)研究EGFR突變肺癌PPPS的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，患者在出現(xiàn)PD時(shí)被隨機(jī)分為兩組：繼續(xù)使用吉非替尼聯(lián)合含鉑兩藥化療，或單用化療。在主要研究終點(diǎn)PFS上兩組無(wú)顯著差異，均為5.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.86。此外，對(duì)總生存期(OS)的初步分析也顯示無(wú)顯著差異。

為了確定如何推進(jìn)PPPS這一主題，以及如何調(diào)和這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的差異，醫(yī)生們需要對(duì)其進(jìn)行對(duì)比。正如表1(見下頁(yè))所示，它們除了有許多相似點(diǎn)之外，也存在同樣多的差異。

與IMPRESS研究相比，ASPIRATION研究是一個(gè)單組試驗(yàn)，評(píng)估了TKI一線治療晚期EGFR突變亞洲肺癌患者的療效。出現(xiàn)PD后繼續(xù)使用TKI還是轉(zhuǎn)向其他治療方法依靠醫(yī)生的判斷，而不像IMPRESS研究那樣采用隨機(jī)的方式。醫(yī)生可作出決定這一事實(shí)會(huì)使隨后的結(jié)果分析產(chǎn)生巨大偏倚。在統(tǒng)計(jì)上，這些偏倚(意向混雜因素及疾病嚴(yán)重程度混雜因素)極大降低了ASPIRATION研究中PPPS結(jié)論的可信度。ASPIRATION研究和IMPRESS研究都沒能說明研究人群中PD的亞型。Gandara等最近提出，在原癌基因引起的肺癌中PD具有異質(zhì)性，治療選擇和患者轉(zhuǎn)歸在不同亞型之間差異巨大，這些亞型可被定義為全身型PD，寡灶型PD，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)隱匿型PD。盡管對(duì)該主題的深入討論超出了社論的討論范圍，但顯而易見，繼續(xù)最初的TKI治療對(duì)寡灶型PD和CNS隱匿型PD可能有效，假如殘余病灶可控，可輔以局部治療。這一方式可被應(yīng)用于EGFR突變和ALK重排的肺癌患者，并已經(jīng)獲得了一些成功的案例。

繼續(xù)使用TKI對(duì)挽救治療時(shí)間有哪些優(yōu)勢(shì)?

那么，上述治療是在延緩某群患者挽救治療時(shí)間上有何潛在優(yōu)勢(shì)呢?Gandara等介紹，在化療曾是EGFR突變肺癌二線治療唯一選擇的過去，一些患者和醫(yī)生會(huì)選擇繼續(xù)使用一線TKI來延緩進(jìn)一步的PD。然而，今天或者不久的將來，我們有更多的選擇。其中最突出的是最近才被批準(zhǔn)的第三代EGFR TKI ADZ9291(Osimertinib)，而另一類似藥物CO1686(Rociletinib)也在研制中。針對(duì)再次活檢后證實(shí)存在耐藥突變(T790M)的患者，這些藥物的緩解率甚至超過60%;針對(duì)T790M突變陰性的患者，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗也可達(dá)到接近30%的緩解率。程序性死亡配體1(PD-L1)治療亦是一種可選方法，盡管其對(duì)EGFR突變肺癌的療效小于具有高突變負(fù)荷的癌癥，如與煙草致癌作用相關(guān)的肺癌。含鉑藥物的化療仍是一個(gè)合理的選擇。鑒于對(duì)EGFR突變的肺癌有如此多的二線治療方法，在全身型PD的患者中，繼續(xù)使用初始TKI來延緩?fù)炀戎委煏r(shí)間的論據(jù)被進(jìn)一步弱化。

Gandara等總結(jié)，ASPIRATION研究豐富了PPPS議題的全球數(shù)據(jù)庫(kù)，但因設(shè)計(jì)問題存在一定缺陷，無(wú)法完全解決腫瘤醫(yī)生面對(duì)的最重要的問題，即“面對(duì)TKI治療后出現(xiàn)PD的EGFR突變肺癌患者，我該怎么辦?”

(編譯 陳醒獅 審校 李鶴成 金潤(rùn)森)

表1 兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)基本特征的對(duì)比