美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院A.Hunter Shain等的研究明確了在惡性黑色素瘤進(jìn)展中突變的發(fā)生順序，以及在疾病進(jìn)展時(shí)特征性的點(diǎn)突變負(fù)荷和染色體不穩(wěn)定性。在惡性黑色素瘤進(jìn)展過(guò)程中，連續(xù)的基因改變顯示了不同惡性黑色素瘤亞型有其獨(dú)特的進(jìn)展軌跡。交界性惡性黑色素瘤以存在多種致病基因改變和獨(dú)特的組織病理學(xué)為特征。此外，該研究表明紫外線輻射是惡性黑色素瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的重要因素。(N Engl J Med. 2015,373:1926-1936.)

研究細(xì)節(jié)

研究納入37個(gè)經(jīng)過(guò)甲醛固定、石蠟包埋的黑色素細(xì)胞原發(fā)腫瘤和與之臨近的癌前病變共計(jì)150個(gè)區(qū)域293個(gè)腫瘤相關(guān)的基因。研究采集了組織學(xué)不同的惡性黑色素瘤癌前病變樣本。這些區(qū)域的組織病理學(xué)范圍包括明確的良性病變、交界性病變以及表皮內(nèi)或侵襲性惡性黑色素瘤。

基因突變與病變多樣性相關(guān)

癌前病變是通過(guò)激活已知的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘發(fā)的基因突變來(lái)實(shí)現(xiàn)的，通常發(fā)生在BRAF或NRAS基因中。所有明確的良性病變都將BRAF V600E突變作為唯一確定的致病突變。交界性病變表現(xiàn)出多樣的致病性突變，包括BRAF V600E、BRAF K601E和NRAS突變。

BRAF V600E突變的惡性黑色素瘤起源于良性痣，然而NRAS或BRAF V600K或BRAF K601E突變多見(jiàn)于交界性病變或有其他累積致病突變的原位惡性黑色素瘤?？傊?，77%交界性病變和原位惡性黑色素瘤均表現(xiàn)出TERT啟動(dòng)子突變，并且被認(rèn)為在疾病進(jìn)展的早期階段就已經(jīng)選擇出這些突變。

研究顯示，SWI/SNF核染色質(zhì)重塑基因突變主要存在于侵襲性惡性黑色素瘤，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CDKN2A等位基因的失活僅存在于侵襲性惡性黑色素瘤。PTEN和TP53基因突變是罕見(jiàn)的，僅在較厚的侵襲性惡性黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)。

點(diǎn)突變負(fù)荷和復(fù)制數(shù)改變與病變惡化相關(guān)

點(diǎn)突變負(fù)荷從良性病變經(jīng)過(guò)交界性病變到惡性黑色素瘤是不斷增加的，并且在整個(gè)進(jìn)展階段有很強(qiáng)的紫外線輻射效應(yīng)信號(hào)。在惡性黑色素瘤的病變區(qū)域中，點(diǎn)突變負(fù)荷與陽(yáng)光照射相關(guān)，并且可以通過(guò)患者年齡和解剖位置以及日光彈性纖維組織變性來(lái)評(píng)估。

復(fù)制數(shù)改變?cè)诹夹圆∽冎泻币?jiàn)，在交界性病變和原位惡性黑色素瘤中偶見(jiàn)，但在侵襲性惡性黑色素瘤中一定會(huì)被發(fā)現(xiàn)。在病變進(jìn)展過(guò)程中，基因獨(dú)特亞群的發(fā)現(xiàn)證明了腫瘤的異質(zhì)性。

研究者總結(jié)認(rèn)為，在日光損傷型黑色素瘤中，紫外線輻射是主導(dǎo)的誘導(dǎo)突變因素。從癌前病變開(kāi)始，作用于整個(gè)進(jìn)展階段，但是染色體不穩(wěn)定性的出現(xiàn)是病變過(guò)渡到侵襲階段的額外因素。

(編譯 于瑩瑩 審校 吳荻)