近日，美國FDA批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的初始治療，增加了該藥物的適應(yīng)證。(自ASCO Post)

2014年，Pembrolizumab用于Ipilimumab治療后疾病進展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者或BRAF V600突變陽性患者，取得了具有臨床意義的長期客觀緩解率。兩項新的臨床研究表明了Pembrolizumab的臨床獲益。兩項研究的主要研究終點為無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，均由盲法獨立中心審查(BICR)根據(jù)RECIST V 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行評估。

研究1：初始治療OS和PFS顯著延長

第一項臨床研究入組了834例不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，所有患者均未接受過Ipilimumab治療，并且先前最多接受過一線藥物的全身治療?；颊甙?︰1︰1的比例被隨機分配到3個治療組，治療方案分別是：Pembrolizumab 10 mg/kg,每2周靜脈輸注1次;Pembrolizumab 10 mg/kg，每3周靜脈輸注1次;Ipilimumab 3 mg/kg，每3周靜脈輸注1次，最多給藥4次。Pembrolizumab組患者持續(xù)治療直至疾病進展。

研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab兩個治療組均未達到OS。與Ipilimumab組相比，Pembrolizumab每2周方案組OS(HR=0.63，95%CI 0.47~0.83，P<0.001)和每3周方案組OS(HR=0.69，95%CI 0.52~0.90，P=0.004)顯著延長。

Pembrolizumab每2周方案組和每3周方案組患者的PFS分別為5.5個月和4.1個月，Ipilimumab組為2.8個月。與Ipilimumab組相比，Pembrolizumab每2周方案組(HR=0.58，95%CI 0.46~0.72，P<0.001)和每3周方案組(HR=0.58，95%CI 0.47~0.72，P<0.001=的PFS顯著延長。

Pembrolizumab每2周方案組、每3周方案組和Ipilimumab組的總緩解率分別為34%、33%和12%。各組的中位緩解持續(xù)時間均未達到。

研究2：耐藥患者PFS獲益顯著

第二項臨床研究入組540例不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，所有患者已接受過Ipilimumab和BRAF抑制劑(如果檢測到BRAF V600突變)治療并出現(xiàn)耐藥。患者按1︰1︰1比例被隨機分配到3個治療組，治療方案分別是：Pembrolizumab 2 mg/kg，每3周1次;Pembrolizumab10mg/kg，每3周1次;或研究者選擇的化療組。經(jīng)BICR確認，研究者選擇化療組有155例患者治療期間出現(xiàn)疾病進展，其中55%的患者在疾病進展后接受了Pembrolizumab治療。

研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab 2 mg/kg組(HR=0.57，95%CI 0.45~0.73，P<0.001)和10mg/kg組(HR=0.50，95%CI 0.39~0.64，P<0.001)PFS較化療組顯著延長。中期分析結(jié)果顯示，與化療組相比，Pembrolizumab兩個治療組OS無顯著差異。

安全性：多為免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)

另一項研究對1567例應(yīng)用Pembrolizumab治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進行了安全性評估。這些患者分別給予Pembrolizumab 2 mg/kg，每3周1次;10 mg/kg，每2周1次;10 mg/kg，每3周1次的治療。結(jié)果顯示，應(yīng)用Pembrolizumab治療最嚴(yán)重的風(fēng)險是免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，包括肺炎、腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病和腎炎。其它明顯的臨床免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)炎、剝脫性皮炎、大皰性類天皰瘡、葡萄膜炎、肌炎、吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無力、血管炎、胰腺炎、溶血性貧血和腦實質(zhì)內(nèi)炎性灶導(dǎo)致的癲癇。最常見的不良反應(yīng)是疲勞、瘙癢、皮疹、便秘、惡心、腹瀉、食欲減退。

第二項試驗對Pembrolizumab 2 mg/kg每3周1次組和10mg/kg每3周1次組進行了劑量-療效分析，結(jié)果顯示療效或安全性與藥物暴露量無顯著相關(guān)性。

Pembrolizumab的推薦劑量和用藥方案是2 mg/kg，每3周1次靜脈輸注，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

(編譯 蘭世杰 審校 吳荻)