嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法是制藥工業(yè)當(dāng)下最大的開發(fā)熱點(diǎn)之一。CAR-T的發(fā)展曾經(jīng)遭遇過幾次過山車般的歷程，而這些驚險(xiǎn)多半與安全性有關(guān)。CAR-T的制備過程就存在極大風(fēng)險(xiǎn)。

早期的CAR-T臨床試驗(yàn)因產(chǎn)品制備過程中質(zhì)量問題導(dǎo)致臨床上超敏反應(yīng)（Anaphylactic reaction），幾次被FDA叫停。超敏反應(yīng)如果應(yīng)對不及時(shí)，則可能致死。隨著技術(shù)的進(jìn)步，超敏反應(yīng)已經(jīng)不是第一個(gè)安全考量，而cytokines storm （細(xì)胞因子風(fēng)暴）或cytokines release syndrome（細(xì)胞因子釋放綜合征）上升為頭號安全風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞因子釋放綜合征是基于T細(xì)胞的激活，是T細(xì)胞激活活性的一個(gè)反應(yīng)，所以副作用是與CAR-T的治療機(jī)制正相關(guān)的臨床反應(yīng)。

目前以CD-19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法在治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、和非霍奇金淋巴瘤（NHL）領(lǐng)域捷報(bào)頻傳，多虧了有抗IL-6抗體。首例CAR-T的使用中病孩高燒不退，一查血相，IL-6達(dá)到百倍于正常值，幸好主治醫(yī)生想到抗IL-6抗體Tocilizumab（Actemra）。抗體使用之后，高燒得以控制。若這例病人因高燒致死，恐怕CAR-T走不到今天的光景。

眾所周知，細(xì)胞因子釋放綜合征是目前為止CAR-T治療過程中最嚴(yán)重的副作用。在CAR-T的給藥過程中，病人幾乎都會發(fā)生，但程度不同，因而應(yīng)對處理的方式也不同。根據(jù)CTCAE的標(biāo)準(zhǔn)，4-5級為極嚴(yán)重型，是致死性的。

那么是否有一個(gè)快速檢測方法可以預(yù)判癥狀的嚴(yán)重程度以便達(dá)到有效預(yù)防？賓西法尼亞大學(xué)兒童醫(yī)院的David T Teachey醫(yī)生找到兩個(gè)具有預(yù)判性的生物標(biāo)記物。Teachey對51位CAR-T治療患者細(xì)胞因子釋放綜合癥的癥狀分級與血清中細(xì)胞因子水平進(jìn)行分析。

51例CAR-T治療患者中48例發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，大多為中低度反應(yīng)，然而14例患者發(fā)生了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征，共有21例接受了抗IL-6抗體治療用于控制高燒。

回歸性分析發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)細(xì)胞因子在接受CAR-T治療的頭三天達(dá)到高峰值：一個(gè)是干擾素嗄瑪（INFδ），一個(gè)是叫做Sgp-130的蛋白，這種蛋白是IL-6的拮抗劑，從側(cè)面反映IL-6的升高。

David T Teachey醫(yī)生通過回歸性分析，發(fā)現(xiàn)三種細(xì)胞因子的標(biāo)志性圖譜（signature）與細(xì)胞因子釋放綜合癥預(yù)測相關(guān)，相關(guān)程度超過96%。Teachey醫(yī)生說也許沒有最好的預(yù)測方法，但48小時(shí)內(nèi)測幾個(gè)關(guān)鍵性細(xì)胞因子，對嚴(yán)重程度的預(yù)判和應(yīng)對是很有幫助的。同時(shí)測INFδ、IL-6、和sgp-130應(yīng)該簡單易行，不失為一個(gè)危險(xiǎn)預(yù)測預(yù)訪的辦法。

著名的CAT-T細(xì)胞療法公司Juno Therapeutics的科研人員也在開發(fā)類似檢測手段用于預(yù)測和預(yù)防細(xì)胞因子釋放綜合征。在FDA繼續(xù)提高安全性門檻的今天，安全風(fēng)險(xiǎn)的控制能力直接影響到報(bào)批，誰也不敢掉以輕心。

     （來源 美中藥源）