荷蘭國(guó)立癌癥研究所Egbert F Smit等撰文評(píng)論：雖然近年來(lái)化療和靶向治療有所改進(jìn)，但進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的預(yù)后仍較差，有超過(guò)50%的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，中位總生存期不到1年。對(duì)于接受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案后發(fā)生進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，多西他賽是首選，相應(yīng)的中位總生存期為7.5個(gè)月。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，很大一部分患者的預(yù)后可得到明顯改善。已有研究證實(shí)，針對(duì)CTLA-4的單抗Ipilimumab及針對(duì)PD-1的單抗Nivolumab和Pembrolizumab能夠改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，包括接受鉑類為主一線治療方案后復(fù)發(fā)的患者。目前，新的免疫治療靶點(diǎn)PD-L1的單抗Atezolizumab在包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的癌癥中表現(xiàn)出積極的臨床療效，尤其是腫瘤細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞或兩者同時(shí)表達(dá)PD-L1的癌癥。（Lancet. 2016年3月9日在線版）

POPLAR研究結(jié)果

近期，美國(guó)Kaiser Permanente醫(yī)學(xué)中心Louis Fehrenbacher等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（POPLAR研究），于2013年8月5日至2014年3月31日之間共納入287例經(jīng)過(guò)鉑類化療后病情進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者來(lái)自歐洲和北美13個(gè)國(guó)家的61家醫(yī)療學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和社區(qū)腫瘤診所。

主要的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：ECOG PS評(píng)分為0分或1分；可行RECIST量化評(píng)估；具有穩(wěn)定的血液學(xué)和臟器功能。患者根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的PD-L1狀態(tài)、組織學(xué)和既往的治療方案進(jìn)行分層，并按照1︰1的比例隨機(jī)分成兩組，144例患者進(jìn)入Atezolizumab組，每3周靜注一次Atezolizumab，每次1200 mg；143例進(jìn)入多西他賽組，每3周靜注一次多西他賽，每次75 mg/m2。其中，142例患者接受了至少一個(gè)劑量的Atezolizumab治療，135例接受了至少一個(gè)劑量的多西他賽。

該研究在同一隊(duì)列的患者中比較兩種藥物的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是意向治療人群和173例死亡病例中PD-L1亞組患者的總生存期。結(jié)果顯示：Atezolizumab組意向治療人群的總生存期為12.6個(gè)月，而多西他賽組的為9.7個(gè)月（HR=0.73，95%CI 0.53~0.99，P=0.04），總生存期延長(zhǎng)了近3個(gè)月。

此外，F(xiàn)ehrenbacher等通過(guò)免疫組化量化腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中PD-L1的基線表達(dá)水平。根據(jù)PD-L1表達(dá)水平的不同，Atezolizumab治療的客觀緩解率為8%~38%，PD-L1的表達(dá)水平越高，患者的總生存期獲益越多，生存期的優(yōu)勢(shì)最高可超過(guò)6個(gè)月。研究人員還探索了生物標(biāo)志物，由此發(fā)現(xiàn)，效應(yīng)T細(xì)胞γ干擾素相關(guān)基因表達(dá)高且有預(yù)存免疫的患者使用Atezolizumab，其總生存期改善更明顯。

除此之外，研究者還在所有接受過(guò)至少一個(gè)劑量試驗(yàn)藥物的患者中評(píng)估安全性。Atezolizumab組中有11例（8%）患者因?yàn)椴涣际录恢袛嘀委?，多西他賽組有30例（22%）。Atezolizumab組有16例（11%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)的3~4級(jí)不良事件，多西他賽組有52例（39%），但Atezoluzumab組發(fā)生3~4級(jí)肺炎更多。Atezolizumab組有1例（＜1%）患者死于治療相關(guān)的不良事件，而多西他賽組為3例（2%）。

幾種PD-1單抗的比較

根據(jù)以往的研究結(jié)果，Atezolizumab與PD-1單抗（如Nivolumab和Pembrolizumab）的療效和安全性相似，且PD-1單抗的療效與其表達(dá)水平相關(guān)。但值得注意的是，Nivolumab治療肺鱗癌的療效與PD-L1的水平無(wú)關(guān)。療效研究的結(jié)果提示需要嚴(yán)格把握患者的納入標(biāo)準(zhǔn)，避免對(duì)不可能獲益的患者進(jìn)行無(wú)效的治療，從而降低費(fèi)用。

此外，該前瞻性研究證實(shí)了Ventana SP142 PD-L1免疫組化分析對(duì)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分別評(píng)分的臨床有效性。而Dako 22C3分析作為一種輔助診斷方法，用來(lái)判斷進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者能否從Pembrolizumab中獲益，也對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行了評(píng)估，但僅僅報(bào)告了一個(gè)數(shù)字。

相反，在Nivolumab的研究中只評(píng)估了腫瘤細(xì)胞的PD-L1免疫組化結(jié)果，但有趣的是，PD-L1表達(dá)陰性的患者比例及PD-L1陰性患者的藥物應(yīng)答率與Pembrolizumab和Atezolizumab相似，提示檢測(cè)具有可比性。目前，有很多種PD-L1的分析方法和抗體被用作輔助診斷，因此需要對(duì)它們進(jìn)行嚴(yán)密的比較。

PD-L1陰性者是否使用Atezolizumab？

與多西他賽組相比，PD-L1陰性的患者沒(méi)有顯示出總生存期獲益。但是，該人群的藥物客觀緩解率僅有8%，由于隨訪時(shí)間太短，尚不能排除一小部分亞群存在長(zhǎng)期獲益的可能。提高PD-L1表達(dá)水平的界值，臨床獲益的可能性也會(huì)提高，但從Atezolizumab治療中獲益患者的比例可能會(huì)下降。

因此，這些數(shù)據(jù)提示只有PD-L1陰性的患者不應(yīng)進(jìn)行PD-1或PD-L1抑制劑治療。然而，臨床決策需要平衡治療的不良反應(yīng)和獲益。如果Atezolizumab治療的不良反應(yīng)明顯小于多西他賽而生存期相近，那么PD-L1陰性的患者也傾向于使用Atezolizumab治療。

研究啟示

該研究存在一個(gè)問(wèn)題：無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期無(wú)關(guān)。Fehrenbacher等提出了兩個(gè)出現(xiàn)此現(xiàn)象的可能原因：一方面，評(píng)估PD-L1或PD-1抑制劑治療反應(yīng)的方法不能真正反映臨床獲益；另一方面，可能存在尚未定義的臨床獲益，盡管影像學(xué)提示疾病發(fā)生進(jìn)展。目前，為了避免過(guò)度治療，當(dāng)發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展時(shí)當(dāng)前的治療就會(huì)停止，故該研究的結(jié)果為臨床上使用這些抗體治療患者提供了參考。未來(lái)還需要進(jìn)一步研究藥物臨床反應(yīng)的評(píng)估方法，分子影像及影像組學(xué)的出現(xiàn)，將更好地闡明這個(gè)問(wèn)題。

綜上所述，與多西他賽相比，Atezolizumab能明顯提高接受過(guò)治療的非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期，且提高的程度與腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1的水平相關(guān)，這意味著PD-L1是Atezolizumab治療獲益的預(yù)測(cè)因素。此外，Atezolizumab的耐受性好，比化療更加安全。PD-L1將成為免疫治療的第三個(gè)靶點(diǎn)，為非小細(xì)胞肺癌的治療帶來(lái)了希望。

（編譯 周旻 審校 盧鈾）